单细胞生物在肠道健康中扮演更重要的角色
长期以来，一些原生动物如Blastocystis一直被视为反派角色，但它们实际上可能对人类健康有益。
作者：
- Anthony King, 科学作家，都柏林
典型的人类消化道是地球上最密集的微生物群落之一。研究人员主要关注的是细菌，而其他成员，如微小但数量众多的病毒，受到的关注较少。然而，最容易被忽视的角色也是最大和最复杂的：单细胞生物——原生动物。
《自然展望：人类微生物组》
作为含有细胞核的真核生物，原生动物与人类细胞比与细菌更相似。粪便样本中任何大于细菌的生物体通常都被视为反派角色，这包括原生动物。“医学院告诉医生我们不应该有它们，”挪威斯塔万格大学的生物学家Mark van der Giezen说。临床反应通常是用抗生素如甲硝唑将这些原生动物从体内清除。
在某些情况下，这种直觉是正确的：臭名昭著的寄生虫Giardia和Cryptosporidium可以引发胃痉挛和腹泻，它们是原生动物，你最好没有它们。但许多人携带着似乎不会引起疾病的原生动物。例如，气球状的Blastocystis估计存在于超过十亿人中，在低收入和中等收入国家尤为常见。这不仅通常不会引起问题，而且一些研究人员认为这些原生动物的存在可能是有益的，有助于控制肠道细菌并支持健康的免疫系统。
随着对这些复杂微生物存在益处的证据越来越多，一些研究人员开始考虑是否有一天可以有意引入这些微生物以恢复肠道健康或对抗炎症性疾病，如肠易激综合症。这种做法的智慧尚不确定，因为原生动物仍然是肠道社区中研究不足的成员。但越来越清楚的是，它们并不总是被描绘成的反派角色。
失去的朋友
在现代人类肠道中，原生动物是在细菌主导的环境中显得异常。然而，在食草动物中，这些微生物非常丰富：例如，在牛的胃中，单细胞真核生物构成了大部分微生物群，可能占微生物生物量的一半。2020年对猪的研究发现，有四组原生动物在80%的动物中存在。“猪可能是除非人类灵长类动物外最像人类的哺乳动物，它们有很多原生动物，”哥本哈根Statens Serum研究所的肠道原生动物研究员Rune Stensvold说。
最常见的肠道原生动物是Blastocystis，它与褐藻和类似真菌的水霉Phytophthora infestans（十九世纪爱尔兰大饥荒的罪魁祸首）有关。这种原生动物在非工业化国家的人群中更为常见，并且在那些大量食用纤维和植物的人群中数量更多。由意大利特伦托大学研究人员领导的一项大型研究发现，北美人的Blastocystis检出率不到7%，欧洲人约为20%，而在坦桑尼亚、埃塞俄比亚和喀麦隆的人群中则超过35%。这导致一些研究人员认为Blastocystis是肠道微生物群的自然组成部分，但由于生活方式的变化，它在世界某些地区已经丢失。“我坚信Blastocystis可能是祖先微生物群的一部分，由于饮食变化，我们开始失去它，”英国肯特大学的进化寄生虫学家Anastasios Tsaousis说。
鞭毛纲原生动物，具有鞭毛用于推进，也在非工业化社区中更为常见。这些微生物生活在白蚁的肠道中，帮助它们消化木质材料，但现在至少有两个物种在人类肠道中被发现。“早期的微生物组研究通常集中在科学家们周围的人群上，”加州斯坦福大学的免疫学家Michael Howitt说。这可能导致原生动物最初被忽视，因为在工业化国家中它们相对稀少。
伊利诺伊州芝加哥大学的微生物学家Elias Gerrick认为，西方卫生标准在减少肠道原生动物方面发挥了作用。由特伦托大学领导的研究发现婴儿中没有原生动物，表明原生动物是通过与其他人的接触或环境获得的。但环境越清洁，这种情况发生的可能性就越小。“许多原生动物在环境中存活的时间不长，因此更容易受到卫生标准提高的影响，”Gerrick说。
但改善卫生习惯也减少了寄生虫和其他有害微生物的传播——这并不是错误的干预。尽管如此，一些研究人员正在研究由于现代卫生标准和饮食而导致的原生动物在肠道中的有益作用可能已经丧失。
超乎寻常的影响
某些坦桑尼亚社区的肠道微生物多样性通常比加利福尼亚州的平均水平要高得多。“狩猎采集部落拥有大量的微生物多样性，充满了原生动物，而所有工业化人口几乎都是空的，”Gerrick说。更高的细菌多样性与较低的身体质量指数和更好的健康状况相关，多项研究表明携带Blastocystis的人比没有这些微生物的人拥有更多的细菌种类。
Kevin Tan（左）研究Blastocystis的一个亚型。Credit: Kevin Tan
“我们正在达成共识，Blastocystis不是坏家伙，”塞浦路斯尼科西亚大学的微生物生态学家Eleni Gentekaki说。“它与健康的肠道相关。” 但尚未回答的问题是，这种原生动物是指示者还是操纵者——它是选择在已经健康的肠道社区中定居，还是它的存在改善了健康？
一些动物研究表明，原生动物确实积极调整微生物生态系统。“对于每种原生动物，往往会有特定细菌群体的减少，”Gerrick说。在某些情况下，这可能是由于原生动物与居民细菌竞争。例如，在小鼠中，鞭毛纲原生动物Tritrichomonas musculus已被证明严重抑制或消除Bifidobacterium和Turicibacter物种——可能是通过剥夺它们所消耗的膳食纤维。同样，以肠道黏液为食的原生动物Tritrichomonas casperi也挤走了以黏液为食的细菌Akkermansia muciniphila。这些例子支持了原生动物可以塑造肠道微生物组成的论点，但它们对健康的影响仍然模棱两可。“这些细菌对某些疾病可能有益，但对其他疾病可能有害，在这种情况下，原生动物的消除可能是好的，也可能是坏的，”Gerrick解释说。
有证据表明，原生动物会分泌特定化合物，影响肠道微生物组成。例如，一些小鼠中的三毛滴虫物种会释放琥珀酸。人类在细胞内生成能量时会产生这种小分子，但它也可以作为炎症信号。例如，在克罗恩病患者的肠道组织中发现琥珀酸水平升高。
一些研究人员认为，原生动物产生的琥珀酸可能被免疫系统解读为细菌或寄生虫的过度繁殖。肠道内衬中称为簇绒细胞的特化细胞被琥珀酸激活。这些细胞响应并通过启动免疫反应来恢复肠道生态系统，从而加剧炎症。“它不会伤害宿主，但会对肠道内衬产生巨大影响，”Gerrick说。一种效果是延长肠道，可能是为了补偿簇绒细胞数量的增加并维持营养吸收水平。
进一步的证据表明，原生动物在免疫系统中起着重要作用。2016年的两项研究表明，T. musculus加重了小鼠的结肠炎，另一种炎症性肠道疾病。Howitt将原生动物比作非洲草原上的大象：它们不是数量最多的生物，但它们体型庞大，可以通过推倒树木来保持草原的状态。“我们看到原生动物在塑造它们的环境，影响免疫系统，”他解释说。
“我称它们为少数派中的发声者，”新加坡国立大学的微生物学家Kevin Tan说。“它们的数量可能很少，但它们对生态、免疫和健康产生了巨大的影响。”
然而，这种影响是否有益并不总是清楚的。例如，在2025年，研究人员报告说，T. musculus在小鼠肠道中释放的琥珀酸触发了肺部的免疫反应，这可能会加剧哮喘，但也增强了对结核杆菌的反应。其他人已经表明，其近亲T. muris促进了对寄生虫的免疫反应。“最终，有些可能对感染有保护作用，但也可能加剧其他炎症性疾病，”Howitt说。
人类证据
由特伦托大学领导的研究大大揭示了原生动物与人类健康之间的联系。对32个国家近6万人的分析显示，一个人肠道中存在Blastocystis与其心脏和代谢健康更好、肥胖率更低和炎症标志物更少密切相关。那些摄入较高数量未加工植物性食物（如鳄梨、干果、坚果、种子、豆类和绿叶蔬菜）的人更有可能被Blastocystis定植。
Blastocystis的存在通常伴随着Firmicutes细菌的增加，这些细菌发酵纤维并产生短链脂肪酸（SCFA）。这些小分子的产生会在人体免疫系统中切换开关，抑制炎症并创造不利于有害细菌生长的条件。与较差肠道健康相关的细菌属如Escherichia、Bacteroides、Klebsiella和Pseudomonas在没有Blastocystis的人中更为丰富。
Stensvold说，研究表明Blastocystis在健康人群中比在患有炎症性肠病的人群中更为常见。另一项对500多名从热带返回德国的人进行的分析发现，Blastocystis在没有胃肠道症状的人中更为常见。
这一切都描绘了Blastocystis与人类健康的美好画面，但有一个转折。至少在人类中发现了十种Blastocystis亚型，它们对健康的影响可能不同。“大约95%的人类携带Blastocystis亚型1到4，”Stensvold说。一些研究发现特定Blastocystis亚型与良好的肠道健康之间存在关联。例如，亚型4被认为有益于健康的肠道细菌，并抑制常见病原体Bacteroides vulgatus的生长。
其他亚型可能带来不良的健康影响。“在东南亚和新加坡，我认为我们有一种坏的Blastocystis，”Tan说。他的实验室一直在研究亚型7，这种亚型在世界许多地方很少见，但在新加坡很常见。他们的工作表明，这种类型的Blastocystis可以产生一种刺激炎症的化合物，并与大肠杆菌合作杀死双歧杆菌——被认为是益生菌。
Tan怀疑这种亚型是从水鸟传给人类的，这种亚型在水鸟中很常见。这可能部分解释了它的负面影响。“我们不能排除一些鸟类亚型，我们还没有适应，会导致肠道不适，”Stensvold说。此前，Tan和他的同事发现，亚型7增加了炎症因子，并增加了小鼠肠道中有害细菌的比例，而亚型4则增加了有益细菌和SCFA，并提供了一些对结肠炎的保护。
引入
一些科学家建议，未来有一天可能会有意将原生动物引入肠道以改善健康。“如果西方饮食已经从肠道生态系统中移除了顶级生物，那么这可能是为什么我们看到自身免疫性疾病和慢性炎症的高发率，”van der Giezen说。
Blastocytis亚型7（中心）对某些人可能有负面影响。Credit: Benoit Mallaret and Thet Tun Aung
目前，未知因素似乎太大，无法采取此类行动。像Blastocystis这样的原生动物的基因组比细菌大得多，也复杂得多——一些Blastocystis亚型约有2000万个碱基对，而致病细菌如沙门氏菌和艰难梭菌的基因组少于500万个碱基对。而且由于原生动物具有显著的代谢灵活性，具有多个基因和酶可以处理相同的化合物，这些生物在肠道中的影响可能取决于条件，并且难以预测。此外，原生动物在实验室中也很难培养。由于存在如此多的不确定性，治疗使用似乎是一个遥远的前景，特别是因为这些生物的研究仍然是一个冷门领域。
然而，有迹象表明人们对这些微生物的态度正在开始改变。例如，根据某些医疗指南，Blastocystis的存在是禁止某人捐赠粪便用于移植的原因（这是一种已建立且有效的治疗艰难梭菌感染的方法，并正在调查多种其他用途）。“在一些国家，不允许捐赠者的粪便中含有Blastocystis，”Stensvold说。但“在这里丹麦，医生对此并不在意”。
这一立场得到了一项小型荷兰研究的支持，该研究报道，在接受艰难梭菌粪便移植的人中，Blastocystis的传播并未引起胃肠道不适。在另一项研究中，三人接受了含有Blastocystis亚型3的粪便移植。两人最初被原生动物定植，但六个月后失去了它们；第三位受者已经携带亚型2，没有被供体的亚型定植。欧盟的一个项目正在研究这些原生动物在人群中的生态。Tsaousis说，长期希望是“说服粪便移植公司在未来粪便移植中包含某些Blastocystis亚型”。
人们可能还没有准备好吞下它们，但原生动物对健康的潜在益处意味着它们是肠道健康的新星。它们的大小、变异性和复杂性使得理解它们的过程漫长。但这也使它们变得有趣。“这真是令人惊叹，”Tsaousis说，“这样一个简单的生物在生化上如此复杂。”
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