研究亮点
- Vash2 (+/–)小鼠的脑梗死体积显著大于Vash1 (+/–)小鼠
- Vash2 (+/–)小鼠的运动功能恢复明显差于Vash1 (+/–)小鼠
- Vash2 (+/–)小鼠同侧脑组织的HIF1-α水平低于Vash1 (+/–)小鼠
- Vash2 (+/–)小鼠同侧脑组织的ACSL4水平高于Vash1 (+/–)小鼠
摘要
vasohibin 1(Vash1)和vasohibin 2(Vash2)基因作为血管生成调节因子，还参与铁死亡（程序性细胞死亡形式）调控。本研究首次在脑缺血小鼠模型中发现：与Vash1 (+/–)小鼠相比，Vash2 (+/–)小鼠表现出更大脑梗死体积（24h再灌注后）、更差的运动功能恢复，以及铁死亡相关蛋白GPX4低表达和ACSL4高表达。蛋白印迹分析显示，Vash2缺陷会导致NRF2和HIF1-α表达下调，揭示其通过缺氧信号通路调控铁死亡的新机制。该发现证实Vash1和Vash2在脑缺血中具有拮抗作用，靶向调控这两个基因可能为急性缺血性卒中的再灌注损伤治疗提供新策略。
引言
缺血性脑卒中是全球致死致残主要原因，其危害性源于脑组织的再生能力有限。缺氧诱导因子HIF1-α在脑缺血急性期高表达，通过抑制铁死亡关键酶ACSL4发挥神经保护作用。本研究团队首次构建Vash1和Vash2杂合敲除小鼠的短暂性大脑中动脉闭塞模型，发现两种血管生成调节因子通过不同信号通路影响铁死亡进程。
实验设计
通过碳素墨水染色证实Vash1或Vash2杂合缺失不会改变大脑中动脉解剖结构。在行为学测试中，Vash1 (+/–)小鼠1天后运动功能恢复显著优于Vash2 (+/–)小鼠（n=24/组），其脑梗死体积缩小伴GPX4表达上调。蛋白分析显示，Vash2缺失组NRF2/HIF1-α通路抑制，ACSL4水平升高，提示该基因通过抗氧化通路抑制铁死亡。
机制解析
已有研究显示：VASH1通过SIRT1/HIF1-α轴增强抗氧应激能力，而VASH2通过KEAP1/NRF2通路发挥抗氧化作用。本研究首次在活体模型中证实，这两种同源因子通过不同分子机制影响铁死亡进程，为开发针对性治疗提供了理论依据。
研究意义
本发现揭示了血管生成因子在铁死亡调控中的新角色，阐明了HIF1-α-ACSL4轴在缺血性脑损伤中的关键作用。靶向调控Vash1/Vash2表达可能成为急性期脑卒中的新型治疗策略，相关机制研究有望推动神经保护药物开发。
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