30年前，激素瘦素的发现引起了广泛的关注。科学家们希望这种调节体脂的激素能为肥胖治疗铺平道路。小鼠实验的结果被誉为“奇迹”，安进公司以2000万美元的价格从洛克菲勒大学获得了该激素的许可。但其初期的前景未能实现，模仿体内瘦素作用的治疗方法并未促进体重减轻。今天发表在《科学转化医学》杂志上的新数据可能会使这种激素焕然一新。研究表明，一种针对特定神经元群（这些神经元同时具有GLP-1受体和瘦素受体）的分子在小鼠中比单独模仿任何一种激素的分子更有效地促进体重减轻。研究人员还在恒河猴中发现了类似的神经元群，它们的神经系统与人类相似。
“我们有时把这个项目称为‘瘦素的最后机会’，”密歇根营养肥胖研究中心主任Randy Seeley说，他参与了这项与诺和诺德合作的新研究。“但这些数据显示，尽管瘦素本身效果不佳，但仍有可能使用共激动剂作为治疗策略。”
瘦素是一种由身体释放的激素，信号传至大脑表明体内有足够的脂肪储存。人体储存的脂肪越多，瘦素水平就越高。当这种激素首次被识别时，研究人员希望模仿它的分子能促使身体减缓食欲，最终实现长期的体重减轻。最初，它被认为优于GLP-1作为目标，因为后者主要调节血糖。Lunefield-Tanenbaum研究所的高级科学家Daniel Drucker表示：“瘦素在生理上是必需的，但在药理学上令人失望。而GLP-1在生理上对体重调节不是必需的，但在药理学上改变了肥胖领域的局面。”
新研究确定了一组位于小鼠下丘脑（位于大脑底部，调节全身激素）的脑细胞，这些细胞同时具有瘦素和GLP-1受体。研究人员创建了一种可以激活这两种受体的分子，发现其在促进体重减轻方面比单独使用任何一种激素更有效。当从小鼠中去除任一分子的受体时，药物的效果减弱。
“一直存在一个问题，即‘能否让瘦素起作用？’”Drucker说。瘦素作为单一疗法未能成功的一个潜在原因是所谓的“瘦素抵抗”。这是指身体在高水平瘦素下变得对其不敏感，导致即使有足够的体脂仍感到饥饿并继续进食。如果GLP-1药物能帮助某人减肥并克服瘦素抵抗，那么与之联合使用的瘦素可能会导致更持久或更有效的体重减轻。
Drucker指出，新研究并没有完全回答瘦素的潜力问题，他提到这是一项为期18天的短期研究，且集中在脂肪不多的动物身上。哥本哈根大学生理学教授Jens Holst表示，如果制药公司或研究人员想要推进这一理念，就需要证明瘦素在GLP-1的基础上增加了额外的好处。“他们唯一能希望的是，在进行广泛的非人类灵长类动物研究或临床试验时，两种肽之间的神秘相互作用会显现出来，而这才是真正说服人的关键。”他说。
动物研究中的阳性结果并不总是能在人类中得到验证。2011年至2020年的成功率研究表明，只有15%的代谢药物在开始人体研究后进入市场。“这可能只是一个非常优雅的研究，展示了这些神经元对这种分子反应的重要性，”Drucker说，“或者，突然间，我们将看到这一治疗思路的进一步探索，我不知道。”
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