研究人员开发出一种新型化合物，可能彻底改变我们治疗阿尔茨海默病的方式，它不仅提供了一种新武器，更可能带来对抗这种全球最常见痴呆症的新策略。
虽然目前针对阿尔茨海默病的药物主要侧重于清除与该疾病相关的β-淀粉样蛋白斑块，但这种新化合物采取了一种根本不同的方法，它转而靶向一种特定的酶，以治疗性地重编程神经元的表观基因组——这是一系列可以添加到DNA上或从DNA上移除的分子标记，从而改变基因的工作方式。
像仑卡奈单抗和多奈单抗这样的单克隆抗体药物，靶向β-淀粉样蛋白，在早期开始治疗时，能在一定程度上减缓疾病进展，但目前仍没有经过验证的方法可以在人类中逆转阿尔茨海默病引起的认知衰退。
针对另一种名为tau的蛋白质的疗法，效果也并不理想。
这促使研究人员怀疑，我们可能对阿尔茨海默病的理解完全错了——我们关注的是疾病的标志物，而非根本原因。
这种名为FLAV-27的新化合物似乎以更广泛的方式发挥作用，它从更宏观的角度，靶向上游的基因表达变化，这些变化通过多种方式助长疾病的进展，而不仅仅是通过蛋白质斑块。
这表明了一种治疗阿尔茨海默病的新表观遗传策略，西班牙巴塞罗那大学神经科学研究所的分子生物学家、第一作者Aina Bellver-Sanchis说。
"FLAV-27化合物代表了一种创新且有前景的阿尔茨海默病治疗方法，"Bellver-Sanchis说，"它具有改变疾病进程的潜力，因为它不仅作用于疾病的症状或单一的病理生物标志物，而是直接作用于其潜在的分子机制。"
Bellver-Sanchis和她的同事指出，虽然单克隆抗体代表了阿尔茨海默病治疗领域的真正突破，但仑卡奈单抗和多奈单抗仅能将认知衰退减缓约30%，并且只解决了疾病病理学的一部分。
FLAV-27是首个针对名为常染色质组蛋白赖氨酸N-甲基转移酶2（EHMT2，也称G9a）的酶的抑制剂。
G9a参与大脑内的表观遗传调控，可以沉默对大脑细胞发育、突触可塑性和记忆处理等关键任务至关重要的基因。
研究人员解释说，FLAV-27通过阻断一种名为S-腺苷甲硫氨酸的分子来抑制G9a，没有这种分子，该酶就会失去对基因表达的影响。
他们报告称，抑制G9a似乎有助于平息在阿尔茨海默病中观察到的表观遗传失调，并恢复脑细胞更典型的功能。
这种新化合物尚未在人体中进行测试——可能还需要一段时间——但它已在细胞实验以及线虫和小鼠的研究中显示出有希望的结果。
除了在实验室培养的小鼠脑细胞中减少β-淀粉样蛋白斑块和tau蛋白缠结外，FLAV-27还在另一种动物模型——秀丽隐杆线虫中显示出有助于修复阿尔茨海默病造成的一些损伤的迹象。
在这些线虫中，该化合物改善了移动能力，延长了寿命，并增强了线粒体呼吸作用，从而为细胞提供能量。
在早发性和晚发性阿尔茨海默病的小鼠模型中，FLAV-27还恢复了记忆表现、社交行为，以及连接脑细胞的信号枢纽——突触的功能。
研究人员认为，这种逆转表明，表观遗传失调可能是连接阿尔茨海默病各种病理标志的核心机制，而不仅仅是该疾病的副作用。
研究团队指出，像其他候选药物一样，这种新化合物显示出潜力，但在人体试验开始之前仍面临漫长的道路，包括在至少两种动物物种中进行毒理学研究以及其他监管步骤。
该研究发表在《分子治疗》期刊上。
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