梅里特·库德科维奇研究ALS已有三十年。当她能够公开讨论这一突破性发现时，她知道自己首先要告诉谁。
"我第一个打电话的人是我作为研究员时接诊的第一位[ALS]患者的丈夫，"她说。
他的妻子在44岁时被诊断出患有这种快速发展的A4V变体致命疾病。库德科维奇说，在接下来的几十年里，"有很多试验，很多进展，但没有什么真正惊天动地的，对吧？"
直到现在。
今年冬天发表在《美国医学会神经病学杂志》上的一篇论文发现，一种名为托法森(tofersen)的新药可以显著减缓甚至逆转一小部分携带罕见基因变体患者的疾病进程。
对于那些一直面对必然瘫痪和死亡的患者，以及研究这种疾病的研究人员来说，这是漫长而黑暗的与ALS（曾被称为卢·格里克病）斗争中一个虽小但前所未有的曙光。
哈佛医学院马萨诸塞州总医院神经病学朱莉安·多恩教授、该论文的合著者库德科维奇表示，这些数据揭示了她多年来对抗ALS"最美好的一天"。
"它告诉整个领域，这种疾病是可以被阻止的。我们理论上认为这是真的，但我们从未见过，"她说。
12月的发现只是经过数年的断断续续的进展；论文列出了来自8个国家的近24名研究人员。其中11人驻扎在波士顿或剑桥，包括生物技术先驱生物基因公司(Biogen)的人员，该公司将该药物作为Qalsody上市销售。
库德科维奇负责肖恩·M·希利和AMG ALS中心，她几乎从一开始就参与了这项工作。
"我想是在2010年，蒂姆给我打了电话，"她提到华盛顿大学圣路易斯分校的ALS研究员、论文主要作者蒂莫西·米勒时说，"他们有一个很棒的治疗想法，但他们以前从未开发过临床试验，问我是否能帮忙。"
肌萎缩侧索硬化症并不常见，但其发展过程令人恐惧：就像运动神经元的不可逆滚动断电。最初表现为腿部轻微无力或喉咙抽痛，随后逐渐侵蚀肌肉，剥夺患者的日常活动能力、言语、吞咽，最终是呼吸。
这种疾病反复无常且尚未完全了解。它可能在几十年内发展，也可能在一年内致死。有些类型是遗传的，或"家族性"的，其他则是"散发性"的——显然是由一系列看不见的遗传和环境原因造成的。
在被首次诊断150多年后，医学科学已经学会管理ALS，但还不能治愈它。
库德科维奇处于帮助将这种治疗引入世界的优势位置。1995年，作为哈佛医学院神经病学住院医师，库德科维奇共同创立了东北ALS联盟(NEALS)。多年来，它已成为与该疾病相关的药物试验的全球中心。
药物试验——通常漫长——对于米勒提出的这种尖端疗法尤其困难。
托法森是一种反义寡核苷酸，类似于"修正带"，可以掩盖危险的基因片段。在这种情况下，它结合到所谓的SOD1基因位点。
正如哈佛医学院罗伯特·布朗实验室在1993年首次发现的那样，该基因发生突变时，会产生有毒的错误折叠蛋白质，在脊髓和大脑中聚集，导致神经元死亡。
库德科维奇说，这种治疗方法以前从未获准用于人脑，而获得批准的道路并不直截了当。
她回忆说，2010年的一项初步研究"在动物研究中有一些毒性"，从未进入人体试验。
米勒通过多年的生化重新设计继续工作，最终产生了FDA在2023年批准的药物版本。
"我们从一开始就是合作者，但这是他的创意，"库德科维奇指出。
从数字上看，这种药物的益处将极其有限。该研究仅针对携带罕见SOD1基因亚型ALS的患者，而这些参与者中只有一小部分显示出最显著的改善。
FDA在首次批准时估计，可能只有不到700名美国人符合条件。
而且这种疗法仍然是一项重大任务。标价在每年15万到18万美元之间——库德科维奇说，与其他新兴基因疗法相比实际上负担得起，但如果没有保险，有时会贵得令人望而却步。
"在马萨诸塞州，我们已经能够为患者获得保险覆盖。在这里，我们可能在周二见到某人，周五获得批准，周一就开始治疗，"库德科维奇说，"但各州情况并非如此，一些欧洲国家仍然不愿为此付费。这太糟糕了。"
目前，接受托法森治疗的患者必须每月直接向脊髓腔注射，绕过会阻碍口服或静脉应用的血脑屏障。
尽管如此，库德科维奇说，希利中心的工作人员已经将他们的托法森项目称为"我们的快乐诊所"。"在大约四分之一的参与者中，疾病停止了——他们好转了。……我们已经开始送人们回到康复中心。"
除了这些个人奇迹外，库德科维奇还看到了托法森的其他优点。
首先，研究人员基于一种新兴的神经损伤指数——神经丝轻链（可在患者血液中检测到）获得了FDA的加速批准。（托法森可以将其水平降低约50%，而这种降低与临床成功相对应。）
"这种替代生物标志物真的可以加速一个领域，"库德科维奇说。"突然间，你有了一些可以在短时间内测量的东西，并且具有预测性——它降低了药物开发的成本。"
她补充说，这将吸引新公司，其中一些已经在寻求更少侵入性的方式来给药像托法森这样的药物。
而且，由于SOD1人群中存在的错误折叠蛋白质有时可以在没有这些基因突变的人身上找到，其他人已经启动了一项小型试验，以查看托法森是否可以帮助那些更常见的"散发性"ALS病例。
托法森在早期使用时似乎效果最好，还有另一个好处。
库德科维奇的团队已经与加州大学旧金山分校合作，分析患者的皮肤样本，以确定可能最早干预的候选者。
但在与如此毁灭性疾病的斗争中，突破的人类影响不容小觑。这就是为什么库德科维奇迫不及待地要给她前患者的家人打电话。
她说，"我只是想让他知道，它终于发生了"——迄今为止最接近治愈的东西。
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