每次细胞分裂时，染色体保护帽——端粒的一部分会磨损。大多数细胞使用一种名为端粒酶的酶来减轻这种损失，但10%到15%的癌症依赖另一种机制，即端粒替代延长（ALT）途径。
“ALT存在于一些最致命的癌症中，例如胰腺神经内分泌肿瘤、骨肉瘤和部分胶质瘤，”匹兹堡大学药理学与化学生物学系教授、UPMC希尔曼癌症中心的罗德里克·奥沙利文博士 (Dr. Roderick O’Sullivan) 表示。“干扰这些癌症中的ALT可能是一种全新的治疗方法，这代表了一个巨大的生物医学机会窗口，但ALT一直是未解之谜。”
在今天发表于《分子细胞》(Molecular Cell) 的一项新研究中，资深作者奥沙利文和埃默里大学放射肿瘤学系教授凯尔·米勒博士 (Dr. Kyle Miller) 以及他们的团队描述了一种名为BLOCK-ID的新工具，该工具为ALT这一黑箱提供了新的视角，使他们更接近开发针对这一过程的癌症疗法。
在细胞分裂过程中，DNA双螺旋解开形成复制叉，以便复制蛋白能够完成其工作。然而，有时这个过程会停滞，蛋白质会卡在DNA上，形成所谓的蛋白质屏障。
“复制叉就像沿着铁轨行驶的火车，但如果线路突然中断，火车就会发生碰撞，”奥沙利文解释道。“BLOCK-ID就像一个人工屏障，允许我们在细胞的某个特定部分监测碰撞事件。”
BLOCK-ID利用一种酶将一种名为生物素的分子添加到所有参与碰撞事件的蛋白质上。
“生物素就像一个标签，表明‘这种蛋白质已经接触到蛋白质屏障’，”奥沙利文说。“即使蛋白质移动到细胞的其他部分，我们也可以通过它们被永久标记的事实知道它们曾经参与过碰撞事件，从而追踪那些通常会被忽略的短暂相互作用。”
通过使用BLOCK-ID，研究人员发现了一种名为TRIM24的蛋白质在癌细胞ALT途径中的关键作用。
正常端粒显示为红色和绿色的癌细胞染色体（左），因缺乏TRIM24而导致端粒不稳定性的癌细胞染色体（右）（图片来源：Kim等人，《分子细胞》，2025年，DOI:10.1016/j.molcel.2025.06.009）。
“如果你从正常细胞中移除TRIM24，它们可以容忍这种变化，但如果你从ALT细胞中移除这种蛋白质，它们就无法适应，”奥沙利文说。“没有TRIM24，ALT细胞中的端粒会变得混乱：它们缩短并失去稳定性，不再发挥功能。”
在此之前，人们认为一种名为PML的蛋白质对ALT至关重要，因为它会在端粒周围形成一个壳，创造一个吸引其他修复蛋白的特殊环境。
然而，当研究人员将TRIM24分子连接到缺乏PML的癌细胞端粒上时，他们惊讶地发现这些端粒修复壳仍然形成。
“这个实验告诉我们TRIM24对ALT机制的重要性，”奥沙利文说。“它还表明ALT具有内置冗余性。这一点非常重要，因为如果我们想要靶向ALT，就需要了解它的复杂性。”
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