最近一项研究表明，肺泡巨噬细胞表面受体TREM2（triggering receptor expressed on myeloid cells 2）在肺纤维化的进展中扮演了重要角色。这一发现使其成为干预肺纤维化疾病的潜在治疗靶点。该研究由美国阿拉巴马大学伯明翰分校（University of Alabama at Birmingham）的刘刚（Gang Liu）博士和崔华春（Huachun Cui）博士及其同事共同完成，并发表于《自然通讯》（Nature Communications）期刊。
肺部巨噬细胞在特发性肺纤维化等疾病中具有核心作用。肺部存在两种类型的巨噬细胞——这些白细胞通过杀死微生物、清除死亡细胞以及刺激免疫反应来保护身体。一种是组织驻留型巨噬细胞，它们从出生时就存在于体内；另一种是单核细胞衍生的巨噬细胞（Mo-AMs），它们会在肺部受到损伤或感染时短暂进入肺部。
最近的研究表明，单核细胞衍生的肺泡巨噬细胞（Mo-AMs）是肺纤维化疾病进展的关键驱动因素。然而，其促纤维化行为及在肺部长期存活的机制尚不清楚，因此临床医生仍缺乏有效的治疗方法。
在这项研究中，刘刚教授及其团队发现TREM2是一种在Mo-AM细胞上表达的细胞表面受体蛋白，是巨噬细胞介导的肺纤维化的关键调节因子。刘刚表示：“我们发现了一种重要的机制，通过这种机制，Mo-AM细胞会促进肺纤维化的发生。”他补充道：“我们的数据表明，TREM2在Mo-AMs中高度表达，并在特发性肺纤维化患者的巨噬细胞中显著升高。这表明TREM2是这一病理过程中的关键介质，也是开发策略以中和这一病理学上重要细胞群的促纤维化效应的重要靶点。”
严重的慢性肺纤维化如特发性肺纤维化的特征是呼吸困难逐渐加重。研究人员还发现，在博莱霉素（bleomycin）诱导的小鼠肺纤维化模型中，TREM2主要在单核细胞衍生的肺泡巨噬细胞中表达。此外，他们观察到，特发性肺纤维化患者的肺部巨噬细胞中TREM2的表达显著增加。
当Mo-AMs因肺部损伤进入肺部时，它们会遇到一个新的环境，在其中既可以对抗疾病或损伤，但也会通过程序性细胞凋亡（apoptosis）逐渐减少数量。然而，Mo-AMs上的TREM2表达似乎延缓了这种细胞凋亡并促进了纤维化。研究人员通过使用TREM2受体的缺失突变体或敲低技术证明了这一点。他们发现，删除或敲低TREM2会破坏Mo-AMs中的细胞内生存信号传导，促进巨噬细胞凋亡，并减弱Mo-AMs的促纤维化表型。
Mo-AMs所处的肺部环境也因其含有脂质的滑润肺表面活性物质而有所不同，这种物质可以防止肺塌陷。已知许多这些脂质介质会与TREM2受体紧密结合。刘刚及其同事的研究表明，几种脂质介质与Mo-AMs上的TREM2结合后，增强了巨噬细胞的存活和活性。
此外，通过两种方式消除TREM2或阻断其细胞受体——使用可溶性TREM2受体片段在脂质找到Mo-AMs上的TREM2受体之前与其结合，或使用针对TREM2的特异性抗体阻止脂质与TREM2受体结合——均可有效缓解小鼠的肺纤维化。即使在博莱霉素处理后一天或一周开始抗体治疗，仍然有效。因此，刘刚认为，阻断TREM2可能是一种新颖且有效的肺纤维化治疗策略。
更多信息： Huachun Cui等人，《TREM2通过控制肺泡巨噬细胞存活和促纤维化活性促进肺纤维化》，《自然通讯》（2025）。DOI: 10.1038/s41467-025-57024-0
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