西北大学的生物物理学家开发了一种新的计算工具，用于识别像糖尿病、癌症和哮喘等复杂疾病背后的基因组合。
与单基因疾病不同，这些病症受到多个基因网络的共同影响。然而，可能的基因组合数量巨大，使得研究人员难以确定具体导致疾病的基因组合。
通过使用生成式人工智能（AI）模型，新方法放大了有限的基因表达数据，使研究人员能够解析导致复杂性状的基因活动模式。这些信息可以为涉及多个基因分子靶点的新疾病治疗方法提供依据。
这项研究将在6月9日当周发表在《美国国家科学院院刊》上。
“许多疾病是由多个基因决定的，而不仅仅是单一基因。你可以将像癌症这样的疾病比作飞机失事。大多数情况下，需要发生多种故障才会导致飞机坠毁，不同的故障组合可能导致相似的结果。这使得确定原因变得复杂。我们的模型通过识别关键参与者及其集体影响来简化这一过程。”
——Adilson Motter，该研究的资深作者，西北大学
Motter是复杂系统领域的专家，担任西北大学温伯格艺术与科学学院的Charles E. 和Emma H. Morrison物理学教授，并且是网络动力学中心的主任。该研究的其他作者包括博士后研究员Benjamin Kuznets-Speck、研究生Buduka Ogonor和研究助理Thomas Wytock。
当前方法的不足
几十年来，研究人员一直在努力揭示复杂人类特征和疾病的遗传基础。即使是非疾病特征，如身高、智力和发色，也依赖于基因集合。现有的方法，如全基因组关联研究，试图找到与某一特征相关的单个基因。但它们缺乏统计能力来检测基因组的集体效应。
“人类基因组计划告诉我们，我们只有单细胞细菌基因数目的六倍。”Motter说，“但人类比细菌复杂得多，仅基因数量并不能解释这一点。这突显了多基因关系的普遍性，必须是基因之间的相互作用产生了复杂的生命。”
“识别单个基因仍然有价值，”Wytock补充道，“但只有一小部分可观察到的特征或表型可以通过单个基因的变化来解释。相反，我们知道表型是许多基因协同工作的结果。因此，通常有多个基因共同贡献于一个特征的变化。”
不是基因而是基因表达
为了帮助弥合长期存在的遗传组成（基因型）和可观察特征（表型）之间的知识鸿沟，研究团队开发了一种结合机器学习和优化的复杂方法。
称为转录组条件变分自编码器（TWAVE），该模型利用生成式AI从有限的人类基因表达数据中识别模式。因此，它可以模拟疾病和健康状态，以便将基因表达的变化与表型变化相匹配。该方法不是单独检查单个基因的影响，而是识别一组基因，这些基因共同导致复杂性状的出现。然后，该方法使用优化框架来确定最有可能使细胞状态从健康转变为疾病或反之亦然的具体基因变化。
“我们关注的是基因表达而不是基因序列，”Wytock说。“我们在临床试验数据上训练了我们的模型，因此我们知道哪些表达谱是健康的或患病的。对于少数基因，我们还有实验数据，告诉我们当基因开启或关闭时网络如何响应，我们可以将这些数据与表达数据匹配，以找到与疾病相关的基因。”
关注基因表达有多个好处。首先，它绕过了患者隐私问题。遗传数据——一个人的实际DNA序列——本质上是个人独特的，提供了健康、遗传倾向和家庭关系的高度个人化蓝图。相比之下，表达数据更像是细胞活动的动态快照。其次，基因表达数据隐含地考虑了环境因素，这些因素可以“上调”或“下调”基因以执行各种功能。
“环境因素可能不会影响DNA，但它们肯定会影响基因表达，”Motter说。“因此，我们的模型间接考虑了环境因素的好处。”
个性化治疗的路径
为了证明TWAVE的有效性，团队对其进行了多种复杂疾病的测试。该方法成功地识别了导致这些疾病的基因——其中一些被现有方法遗漏。TWAVE还揭示了不同基因集合可以在不同个体中导致相同的复杂疾病。这一发现表明，个性化治疗可以根据患者的特定基因驱动因素进行定制。
“一种疾病在两个不同个体中的表现可能相同，”Motter说。“但在原则上，由于遗传、环境和生活方式的差异，每个个体可能涉及不同的基因集。这一信息可以指导个性化治疗。”
该研究名为“生成预测负责复杂性状的因果基因集”，得到了国家癌症研究所（资助编号P50-CA221747）通过Malnati脑肿瘤研究所的支持，以及NSF-Simons理论和数学生物学国家研究所（国家科学基金会资助编号DMS-2235451和Simons基金会资助编号MP-TMPS-00005320）和国家科学基金会（资助编号MCB-2206974）的支持。
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