关于阿尔茨海默病的起源仍存在争议，但一项新研究表明，该疾病可能是两种关键蛋白质在脑细胞内竞争的结果。
阿尔茨海默病是最常见的痴呆症类型，长期以来一直与脑内两种蛋白质的积聚有关：β-淀粉样蛋白和tau蛋白。
这项新研究将这两者联系起来，提出了一个“统一理论”，据提出该理论的化学家团队称，这解决了关于阿尔茨海默病的一些矛盾观点。
β-淀粉样蛋白肽是一种较大蛋白质的黏性片段，它们会聚集在一起，在阿尔茨海默病患者的大脑中形成斑块。这些斑块被认为可能在症状出现前约20年就开始形成。
但一些研究表明，tau蛋白缠结（由错误折叠的tau蛋白在病态神经元内形成的结）比β-淀粉样蛋白斑块更能反映阿尔茨海默病的认知状态。
正常情况下，tau蛋白稳定微管（细胞的内部支架），但在阿尔茨海默病中，tau蛋白从微管上脱离，堵塞细胞。
阿尔茨海默病的这两个标志性特征近年来受到质疑，但它们仍然是研究的主要焦点——神经科学家们试图弄清楚哪个先形成、各自有什么影响，以及它们是否真的导致疾病，还是仅仅是疾病的一种症状。
“除了痴呆症，阿尔茨海默病的诊断需要脑内同时存在β-淀粉样蛋白和tau蛋白的积聚，”加州大学河滨分校的化学教授、该研究的资深作者瑞安·朱利安解释道。“但许多实验室只关注其中一个的作用，而忽略了另一个。”
为了研究，朱利安和他的同事进行了一系列蛋白质结合研究，重点关注β-淀粉样蛋白和tau蛋白如何在微管周围相互作用。
注意到β-淀粉样蛋白肽在序列上与tau蛋白附着微管的部分相似，研究团队将这两种蛋白质与微管蛋白（微管的构建块）混合在溶液中。
“我们的工作表明，β-淀粉样蛋白和tau蛋白竞争微管上的相同结合位点，并且β-淀粉样蛋白可以阻止tau蛋白正常发挥作用，”朱利安说。
利用荧光标记的β-淀粉样蛋白，研究人员可以观察到β-淀粉样蛋白肽何时“窃取”了通常由tau蛋白使用的结合位点。
研究人员还用另一种常见蛋白质肌红蛋白来“诱惑”β-淀粉样蛋白，发现β-淀粉样蛋白肽仍然更喜欢与微管结合——这意味着它们并非只是与溶液中的任何蛋白质结合。
根据他们的结果，研究人员假设他们可能找到了β-淀粉样蛋白肽与tau蛋白缠结之间“先有鸡还是先有蛋”问题的解决方案——尽管我们应注意到，他们的实验使用的是纯化蛋白质的混合物。理解蛋白质在细胞内的行为要复杂得多。
如果β-淀粉样蛋白肽将tau蛋白从其通常的结合位点置换出来，正如这些蛋白质研究所表明的那样，那么这或许可以解释tau蛋白如何自身缠结成结，以及微管如何变得不稳定，从而破坏神经元的核心功能，最终导致细胞死亡。
“这里的关键区别在于认识到tau蛋白本身并不会引发病理，而是被β-淀粉样蛋白置换后才出现问题，”朱利安和同事在论文中写道。
他们还提出，这种tau蛋白的置换导致微管功能失常，可能是脑细胞毒性的关键来源——而不是β-淀粉样蛋白斑块或tau蛋白缠结的积聚（尽管它们会加剧细胞的问题）。
“这一新假设为文献中的许多先前观察提供了背景，并解决了关于阿尔茨海默病根本原因的传统假设之间的矛盾，”朱利安和同事写道。
这项研究为临床试验中测试阿尔茨海默病疗法但效果不佳的结果，以及那些发现清除β-淀粉样蛋白斑块似乎不能修复关键脑功能的研究，提供了新的视角。
从长远来看，如果这些发现能得到进一步研究的支持，这项工作可能会重新引导人们努力开发有效的阿尔茨海默病治疗方法。阿尔茨海默病占痴呆症病例的70%，目前尚无已知治愈方法。
有趣的是，最近的动物研究表明，锂可能具有保护作用，有助于稳定微管。
因此，开发保护这些微小管道的疗法可能是一个值得探索的新方向，而不是像大多数现有阿尔茨海默病疗法那样针对蛋白质积聚。
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该研究“有助于理解许多先前看似无关的结果，”朱利安总结道。“它让我们更清楚地了解神经元内部可能出了什么问题，以及新疗法可能从何处着手。”
这项研究发表在《PNAS Nexus》上。
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