纽约，纽约，2025年11月4日 — 今日发表在《脑医学》（Brain Medicine）杂志上的一项全面综述阐明了肠道微生物群与睡眠调节之间的复杂联系，确立了微生物群-肠道-大脑轴作为理解并潜在治疗睡眠障碍的关键通路。该研究由北京大学第六医院陆林（Lin Lu）教授领导，汇集了来自中国和美国多家机构的国际研究团队，系统整合了当前关于消化系统中数以万亿计的细菌如何直接和间接影响我们睡眠-觉醒周期的研究见解。
全球数百万人受到睡眠障碍的影响，从慢性失眠和阻塞性睡眠呼吸暂停到昼夜节律紊乱，这些状况严重损害身体健康、认知功能和情绪健康。尽管睡眠被公认为生命的基本生理支柱，在维持整体健康中发挥着关键作用，但睡眠调节的全部复杂性仍未被完全理解。虽然已有大量进展揭示了中枢神经系统调节睡眠的机制，但本综述揭示了外周器官，特别是消化系统在调节大脑功能和行为方面至关重要却常被忽视的作用。
微生物群-肠道-大脑联系
人体肠道拥有一个多样化的微生物生态系统，通过多种途径与中枢神经系统进行双向交流。这些途径包括通过迷走神经的直接神经连接、免疫系统信号传导，以及能够穿过血脑屏障的生物活性代谢物的产生。"肠道微生物群在神经和精神健康中的作用正日益受到重视，"陆林教授解释道。"我们的综述表明，肠道微生物群组成的紊乱与多种疾病的睡眠障碍密切相关。"
研究团队考察了人类临床研究和动物模型的证据，揭示了睡眠障碍患者中微生物失调（肠道细菌群落失衡）的一致模式。值得注意的是，慢性失眠患者与健康对照组相比，显示出微生物多样性降低和特定细菌家族丰度改变。在阻塞性睡眠呼吸暂停中也出现了类似模式，其中有益细菌水平降低与疾病严重程度相关。
微生物组研究的最新进展已超越简单的相关性研究，转向假设驱动的调查，揭示微生物组与睡眠相关疾病之间的分子水平联系。这些进展对于理解微生物群如何影响睡眠以及开发有效治疗睡眠障碍的靶向疗法至关重要。
肠道与睡眠的联系机制
该综述确定了肠道微生物群通过影响睡眠调节的几条生物通路，形成了一张复杂的代谢、神经和免疫相互作用网络。微生物代谢物发挥着核心作用，多项研究表明，丁酸盐等短链脂肪酸对睡眠干扰具有保护作用。这些化合物通过细菌对膳食纤维的发酵产生，可以调节炎症、增强肠道屏障，并影响对睡眠至关重要的神经递质系统。临床试验表明，丁酸钠补充剂可提高活动性溃疡性结肠炎患者的睡眠质量，而动物研究表明，丁酸可缓解睡眠剥夺引起的炎症反应和记忆损伤。
胆汁酸是另一类影响睡眠的重要微生物代谢物。研究显示，慢性失眠与初级胆汁酸水平升高（包括熊胆酸和诺胆酸）以及次级胆汁酸水平降低（如异石胆酸、石胆酸和熊去氧胆酸）相关。这种模式与特定肠道细菌种群相关，特别是瘤胃球菌科（Ruminococcaceae）物种丰度降低，并可能增加睡眠剥夺个体的心血管代谢疾病风险。这些发现表明，微生物群-胆汁酸轴在慢性失眠对心血管和代谢健康的影响中起着关键作用。
微生物群还影响直接参与睡眠调节的神经递质的产生。某些肠道细菌，包括乳杆菌（Lactobacillus）和双歧杆菌（Bifidobacterium）菌株，拥有编码谷氨酸脱羧酶的基因，该酶促进γ-氨基丁酸（GABA）的产生，GABA是一种促进睡眠的主要抑制性神经递质。使用脑电图的研究表明，口服GABA可诱导大脑反应的变化，表明通过肠道产生或补充的GABA可能影响中枢神经系统活动和睡眠结构。
此外，体内90%以上的血清素在肠道合成，肠道细菌是主要生产者，特别是在新生儿肠道中。血清素浓度在睡眠-觉醒周期中呈现节律性波动，在清醒期间达到峰值，在快速眼动（REM）睡眠期间降至最低水平。睡眠剥夺的小鼠显示出色氨酸代谢的改变（血清素和褪黑激素的前体），这些变化依赖于微生物组且局限于肠道。胃肠道也是松果体外褪黑激素的最大来源，其浓度可达到血浆中浓度的四百倍，突显了肠道在调节昼夜节律和睡眠中的关键作用。
不同睡眠障碍中的证据
该综述系统考察了主要睡眠障碍中的微生物变化，揭示了特定疾病的改变和趋同模式。在失眠这一最常见的睡眠障碍中，涉及数千名参与者的研究所揭示的有益细菌属水平持续下降以及代谢物谱的转变。一项对6,398名参与者的标志性研究发现，慢性失眠患者与健康个体之间微生物β多样性存在显著差异，慢性失眠与特定瘤胃球菌科物种水平较低相关。这些细菌变化通过胆汁酸改变介导了慢性失眠与心血管代谢疾病之间的负相关。
阻塞性睡眠呼吸暂停患者表现出降低的α多样性（微生物生态系统健康的衡量指标），特定细菌分类群与临床严重程度指标相关，包括呼吸暂停-低通气指数和氧饱和度参数。儿童和成人OSA患者显示瘤胃球菌科丰度降低，表明这可能是该疾病的相对稳定特征。动物模型进一步证明，模拟OSA病理生理学的慢性间歇性低氧显著改变了肠道微生物群组成，同时增加了全身炎症标志物，表明肠道炎症升高。
包括轮班工作者和长期时差反应者在内的昼夜节律障碍显示出独特的微生物特征。对夜班工作者的人类研究表明，在门水平上放线菌门（Actinobacteria）和厚壁菌门（Firmicutes）丰度增加，特定物种如长链多尔氏菌（Dorea longicatena）和产气多尔氏菌（Dorea formicigenerans）与肠道通透性和炎症指标升高相关，在仅仅两周夜班工作后表现出增加。动物模型显示，昼夜节律失调触发了拟杆菌门（Bacteroidetes）和疣微菌门（Verrucomicrobia）等特定细菌门的节律性振荡，表明微生物组适应并可能延续昼夜节律紊乱。此外，昼夜节律失调小鼠中与葡萄糖不耐受相关的代谢通路被上调，将肠道失调与代谢功能障碍联系起来。
最引人注目的是发作性睡病和快速眼动睡眠行为障碍的发现。这些神经系统疾病与健康个体相比显示出显著的微生物群落差异，某些细菌丰度与症状严重程度和睡眠结构测量相关。在1型发作性睡病中，患者显示克雷伯菌（Klebsiella）丰度增加，而有益属如布劳特氏菌（Blautia）、巴恩斯氏菌（Barnesiella）和乳球菌（Lactococcus）减少。鉴于快速眼动睡眠行为障碍通常在神经退行性疾病（如帕金森病）发生前数年或数十年出现，这些微生物生物标志物可能提供早期检测机会。最近的研究已确定丁酸球菌（Butyricicoccus）和粪杆菌（Faecalibacterium）减少可能是快速眼动睡眠行为障碍向帕金森病转化的潜在标志，表明肠道微生物群变化追踪疾病进展。
睡眠障碍与神经精神共病
该综述强调，睡眠障碍通常伴随抑郁症、焦虑症、自闭症谱系障碍和神经退行性疾病等神经精神疾病。在这种情况下，肠道微生物群改变可能通过共同的炎症和神经递质通路对主要精神疾病和共病睡眠问题都有贡献。例如，特定细菌属，包括布劳特氏菌（Blautia）、考普罗库斯菌（Coprococcus）和多尔氏菌（Dorea），与重度抑郁症患者的睡眠质量指标相关，而肠杆菌属（Intestinibacter）则与睡眠质量和失眠严重程度相关。
伴有睡眠障碍的自闭症儿童显示出独特的微生物谱和代谢物异常，包括多样性指数增加，同时粪杆菌（Faecalibacterium）和阿加索杆菌（Agathobacter）丰度降低。这些儿童还表现出褪黑激素水平降低和血清素水平升高，表明连接肠道健康与睡眠障碍的神经递质改变。睡眠问卷评分与粪杆菌丰度之间显著的负相关突显了这种有益细菌在睡眠调节中的潜在作用。
在帕金森病中，患者通常表现出睡眠障碍，包括快速眼动行为障碍和失眠，显示出特征性的肠道微生物群改变。"身体首发"帕金森病患者（通常在运动症状出现前出现包括睡眠障碍在内的非运动症状）显示出特别独特的肠道微生物组特征，其特征是大肠杆菌（Escherichia coli）和嗜黏蛋白阿克曼菌（Akkermansia muciniphila）增加，同时短链脂肪酸产生共生菌减少。
治疗意义
基于机制理解，该研究考察了改善睡眠的新兴微生物靶向干预措施，范围从益生菌和益生元到粪便微生物移植。益生菌（活的有益细菌）在不同人群的多项临床试验中显示出前景。特定菌株已被证明在改善慢性失眠患者的睡眠质量、降低皮质醇水平和增强睡眠结构方面有效。例如，植物乳杆菌PS128通过增强N3睡眠期间的δ波功率改善了慢性失眠患者的睡眠质量，反映了更深、更恢复性的睡眠。短双歧杆菌CCFM1025显著降低了失眠患者的皮质醇水平并改善了主观睡眠质量，表明益生菌能够减轻下丘脑-垂体-肾上腺轴的过度活跃。
益生菌还对帕金森病患者的睡眠障碍有益，动物双歧杆菌乳亚种Probio-M8显著改善了帕金森病睡眠量表评分。此外，物质使用障碍患者也显示出有希望的结果，嗜酸乳杆菌相比安慰剂产生了匹兹堡睡眠质量指数评分的更大降低，表明益生菌可能对改善与物质使用和戒断相关的睡眠障碍具有治疗潜力。
动物研究提供了补充证据和机制见解。补充Lacidofil增强了光周期后半段的非快速眼动睡眠长度，有助于改善睡眠质量。动物双歧杆菌BB-12提高了大鼠的睡眠效率并减少了焦虑行为，而益生菌发酵发芽复合物通过调节神经递质和炎症因子水平以及改善肠道菌群组成，延长了小鼠的睡眠时间并减少了焦虑行为。
益生元（选择性滋养有益肠道细菌的底物）代表另一条具有越来越多证据的治疗途径。研究表明，益生元补充可以调节胆汁酸代谢、减少炎症，并在昼夜节律紊乱后改善睡眠指标。在随机对照试验中，部分水解的瓜尔胶补充12周显著改善了健康老年人的睡眠量表评分，而对2型糖尿病女性给予抗性糊精导致睡眠质量评分的有利改善。
在动物模型中，益生元饮食有助于在昼夜节律挑战期间更快地重新调整非快速眼动睡眠，并促进压力后的快速眼动睡眠恢复。膳食益生元通过影响大鼠肠道微生物群的特定代谢物增强了非快速眼动睡眠，拟杆菌属（Parabacteroides distasonis）的相对丰度与光暗逆转期间核心体温重新调整周期相关。这些发现表明，益生元可能通过调节炎症和昼夜节律，增强受睡眠丧失影响的肠道生理、认知行为和运动表现。
合生元（益生菌和益生元的组合）可能通过同时提供有益微生物及其首选底物而提供协同益处。最近的临床试验表明，合生元配方可显著改善急性后新冠综合征患者和其他以睡眠障碍为特征的疾病患者的睡眠质量。一项将双歧杆菌和乳杆菌物种与益生元菊粉和低聚糖以及后生元提取物结合的研究，在八周后显著降低了睡眠障碍参与者的匹兹堡睡眠质量指数评分。另一种含有双歧杆菌菌株以及半乳糖低聚糖、木糖低聚糖和抗性糊精的合生元制剂，缓解了急性后新冠综合征患者的失眠症状，与安慰剂组相比，合生元组中有更多患者经历了失眠缓解。
或许最引人注目的是，来自健康供体的粪便微生物移植在小型临床研究中显示出显著疗效，代表了一种更全面的恢复肠道微生物组平衡的方法。伴有其他慢性疾病的慢性失眠患者在接受粪便微生物移植治疗后，失眠严重程度和睡眠质量评分显著改善，乳杆菌和双歧杆菌的相对丰度增加与症状评分呈负相关。同样，纤维肌痛患者在六个月的治疗后，粪便微生物移植组的睡眠质量评分显著低于对照组。
在伴有失眠的急性后新冠综合征患者中，粪便微生物移植导致失眠缓解率显著高于对照组，治疗后失眠严重程度、睡眠质量和嗜睡评分均有显著改善。即使在儿科人群中，粪便微生物移植也使自闭症谱系障碍儿童的睡眠障碍评分降低了10%，强调了其在不同年龄组和各种睡眠相关疾病中的潜力。
比较证据与未来考虑
尽管尚未有直接的头对头随机试验比较不同的微生物靶向疗法，但现有证据表明每种方法都有其独特优势。益生菌表现出良好的安全性、可及性和监管接受度，使其在近期最适合广泛临床应用。益生元同样提供出色的安可实施性。合生元结合了这些优势，同时可能通过协同机制提供增强的疗效。粪便微生物移植虽然在某些患者中显示出显著效果，但面临供体筛查要求、处理标准化、感染风险和监管限制等重大障碍，使其更适合研究环境或难治性病例。
未来研究应强调直接比较试验、成本效益研究和长期安全数据，以阐明这些微生物靶向疗法的相对优势、风险和治疗相关性。了解个体反应变异性并确定预测性生物标志物对于开发基于微生物组的睡眠干预的个性化方法至关重要。
未来研究方向
作者提出了一个系统框架，通过四个渐进层次推进微生物组-睡眠研究，从观察到临床应用。第一层次涉及通过多模态评估建立关联，包括功能磁共振成像和脑电图等神经影像技术，结合多导睡眠图和活动记录仪进行的睡眠评估，以及来自粪便样本的全面微生物组分析和血液、唾液和尿液的代谢组分析。
第二层次侧重于使用机器学习整合多组学数据来识别生物标志物，包括16S rRNA测序、宏基因组分析、代谢组学和临床数据，以分析大规模数据集。这些方法能够对与睡眠障碍相关的微生物特征和功能通路进行分类，为理解睡眠障碍提供宝贵目标，并为个性化诊断和治疗策略奠定基础。
第三层次强调通过动物模型中的粪便微生物移植研究和人类干预试验建立因果关系。通过将睡眠障碍患者的肠道微生物群转移到无菌或抗生素处理的动物中，研究人员可以识别产生睡眠表型的致病微生物菌株。纵向干预研究设计，结合肠道微生物组的多次采样和机器学习方法，可以产生关键的时间序列数据，以阐明睡眠障碍对微生物组成和功能的影响。
第四也是最后层次涉及通过严格的随机对照试验和交叉研究开发基于微生物组的干预措施，以评估改善睡眠障碍的治疗效果。这些干预措施可能包括特定微生物（如益生菌）或其生物活性代谢物，包括短链脂肪酸和其他微生物衍生化合物。应使用多导睡眠图、活动记录仪和主观评估评估睡眠参数（包括结构和质量），同时分析神经炎症标志物、神经递质水平和肠道微生物组成，以阐明治疗效果的机制。
"虽然已取得重大进展，但仍存在重要挑战，"陆林教授指出。"我们需要更大、设计良好的临床试验，采用标准化方法来验证治疗方法并了解个体反应变异性。在研究中协调技术，从样本收集和DNA提取到睡眠评估工具，将实现有意义的跨研究比较，并加速向临床实践的转化。"
该综述强调，向临床应用推进需要解决方法学挑战，包括微生物组测序中的技术变异性、对益生菌和益生元反应的个体间差异，以及有限的长期安全数据。未来研究应优先考虑对具有最强机制联系的疾病进行干预试验，如慢性失眠和阻塞性睡眠呼吸暂停，标准化研究中的关键生物标志物，并协调方法以实现有效的比较。
结论
这篇全面的同行评议文章确立了微生物群-肠道-大脑轴作为睡眠调节中一个关键但被低估的因素，综合了多种睡眠障碍和神经精神疾病的研究证据。来自相关研究、机制调查和治疗干预的汇聚证据表明，肠道微生物群失调既是睡眠障碍的结果，也是其原因，创造了可能持续不良睡眠和相关健康问题的潜在恶性循环。
在多种睡眠障碍中发现的汇聚改变，包括厚壁菌门/拟杆菌门比例增加、放线菌门和柯林斯菌属（Collinsella）水平升高，以及拟杆菌属（Bacteroides）、双歧杆菌属（Bifidobacterium）和粪杆菌属（Faecalibacterium）等有益菌属丰度降低，表明这些变化可能代表紊乱睡眠的常见微生物基础或后果，可能有助于患者中常见的系统性炎症和代谢失调。
随着研究继续阐明这些复杂相互作用，微生物靶向干预代表了解决全球睡眠障碍负担的有前景的前沿，同时可能为整体大脑健康、代谢功能和生活质量带来益处。本综述中提出的证据为开发针对特定睡眠障碍和个体患者特征的精准益生菌、优化益生元和个人化合生元配方提供了坚实基础。
对肠道微生物群与睡眠之间关系的更深入了解，将为管理睡眠障碍和增强整体大脑健康开辟创新途径，可能改变临床医生处理这些普遍且致残疾病的方
【全文结束】
