帕金森病长期以来以其对运动和认知功能的双重影响而为人所知，α-突触核蛋白的积聚被认为是导致这两种症状的主要原因。然而，发表在《自然·通讯》上的一项新研究表明，帕金森病患者认知功能下降存在一个出乎意料的机制，该机制与α-突触核蛋白的公认作用截然不同。
该研究指出，作为帕金森病已知风险因素的GBA基因突变会破坏大脑中的神经通信，并驱动认知功能障碍。尽管帕金森病患者可能出现注意力不集中和记忆问题，但许多人最终会发展为痴呆症，表现为严重记忆丧失和其他症状。对许多患者而言，认知功能下降甚至比通常定义该疾病的运动症状更令人担忧。
耶鲁医学院神经病学和神经科学教授、该研究的主要负责人Sreeganga Chandra博士表示："痴呆症往往是帕金森病患者最恐惧的方面，甚至超过运动症状。我们正试图了解认知功能障碍的根本原因，并探索潜在的治疗靶点。"
GBA突变与认知功能障碍
在这项研究中，研究人员考察了三种不同的小鼠模型：α-突触核蛋白水平升高模型（SNCA模型）、GBA基因突变模型以及两者的杂交模型（GBA-SNCA突变体）。通过一系列实验，研究团队评估了3至12月龄动物的运动和认知功能。
结果显示，运动功能障碍与α-突触核蛋白的积聚相关。SNCA模型和GBA-SNCA突变体均表现出随时间恶化的运动缺陷。然而，GBA突变体并未出现运动障碍，这表明GBA突变对运动功能的影响方式不同。
相反，认知缺陷与GBA突变相关联。GBA突变体和GBA-SNCA突变体早在3月龄时就表现出明显的认知功能下降，且在整个研究期间持续存在。值得注意的是，SNCA突变体尽管存在运动障碍，但并未表现出认知功能障碍。
该研究的第一作者、耶鲁大学前博士后研究员D J Vidyadhara博士表示："这些发现让我们确信，GBA突变可以作为理解帕金森病认知功能障碍的关键窗口。"
突触缺陷：认知障碍的根源
研究人员深入探究了认知功能下降的潜在机制，重点关注大脑突触——即允许神经元相互通信的微小连接点。通过对脑组织进行单细胞RNA测序，他们发现GBA突变体和GBA-SNCA突变体中对突触功能至关重要的基因表达下调。
进一步检查证实了这些模型皮层组织中存在突触丢失。Chandra博士解释道："GBA突变通过调控突触囊泡运输导致认知缺陷。"这些囊泡含有神经元用于相互通信的化学信使，其运动受阻可能导致观察到的认知功能下降。
Chandra博士的实验室目前正在开展进一步研究，以更好地了解GBA突变体和人类神经元中的突触囊泡如何导致帕金森病的认知功能障碍。
重新思考帕金森病病理机制
尽管α-突触核蛋白聚集仍是帕金森病的标志性特征，但这项研究强调了探索可能推动疾病进展的其他因素的重要性。Chandra博士表示："并非所有帕金森病病例都是由α-突触核蛋白病理驱动的。我们应该扩大研究范围，以理解驱动该疾病的全部机制。"
该研究结果为帕金森病，特别是其认知方面提供了至关重要的新视角，并可能为未来治疗方法开辟新的途径。
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