由西奈山伊坎医学院领导的一项新研究提供了迄今为止最全面的阿尔茨海默病中脑细胞相互作用视图，绘制了揭示通讯故障并指向新治疗机会的蛋白质网络。
该研究于9月25日在线发表在《细胞》杂志上，分析了近200人的脑组织中的蛋白质活性。研究人员发现，神经元与称为神经胶质细胞（特别是星形胶质细胞和小胶质细胞）的支持性脑细胞之间的通讯中断与阿尔茨海默病的进展密切相关。一种名为AHNAK的蛋白质被确定为这些有害相互作用的主要驱动因素。
阿尔茨海默病不仅仅是斑块堆积或神经元死亡；它是关于整个大脑生态系统如何崩溃的问题。我们的研究表明，神经元与神经胶质细胞之间健康通讯的丧失可能是疾病进展的主要原因。
西奈山伊坎医学院神经遗传学Willard T.C. Johnson研究教授、转化疾病建模中心主任、资深作者张斌博士
大多数阿尔茨海默病研究都集中在淀粉样斑块和tau蛋白缠结的积累上。但仅靠这些蛋白质的堆积并不能解释全部情况，一些针对斑块的治疗方法只产生适度的益处。在这项研究中，研究团队采用了所谓的"无监督"方法——一种不以哪些蛋白质最重要的假设为起点的分析方法——通过检查近200名有和没有阿尔茨海默病的个体的脑组织样本。
"这项研究采取了更广泛的视角，检查了12,000多种蛋白质如何在大脑内相互作用，"圣裘德儿童研究医院结构生物学和发育神经生物学系成员兼教授、共同资深作者彭俊民博士说，"利用最先进的蛋白质组学分析技术，我们量化了全脑的蛋白质表达，使我们能够全面了解阿尔茨海默病中的蛋白质组变化和相互作用。"
通过使用高级计算建模，研究人员构建了大规模网络，绘制了这些蛋白质如何相互作用以及疾病中通讯中断的位置，从而能够识别整个系统而非单一分子的异常。其中最关键的是神经胶质细胞-神经元通讯，它位于阿尔茨海默病蛋白质组网络的中心。在健康的大脑中，神经元发送和接收信号，而神经胶质细胞支持和保护它们。但在阿尔茨海默病中，这种平衡似乎丧失：神经胶质细胞变得过度活跃，神经元功能降低，炎症增加。这种变化在多个独立数据集中保持一致。
通过分析阿尔茨海默病中蛋白质组网络的变化，研究人员识别出许多"关键驱动"蛋白质——似乎在触发或加速疾病中起着不成比例作用的分子。AHNAK是一种主要存在于星形胶质细胞中的蛋白质，是排名最高的驱动因素之一。研究团队发现，随着阿尔茨海默病的进展，AHNAK水平上升，并与大脑中毒性蛋白质（如β-淀粉样蛋白和tau蛋白）水平升高相关。为了测试其影响，他们使用源自干细胞的人脑细胞模型。在这些细胞中降低AHNAK水平导致tau蛋白水平下降，并在实验室共培养时改善了神经元功能。
"这些结果表明AHNAK可能是一个有希望的治疗靶点，"明尼苏达大学神经病学教授、格罗斯曼记忆研究中心和护理中心主任、共同资深作者蔡冬明博士说，"通过降低其活性，我们观察到毒性降低和神经元活性增加，这两个迹象表明我们可能能够恢复更健康的大脑功能。"
虽然AHNAK是未来药物开发的有力候选者，但这项研究还为理解和治疗阿尔茨海默病提供了更广泛的框架。该研究确定了300多种在该疾病背景下很少被研究的蛋白质，为研究提供了新的方向。
研究还表明，不同的生物因素，如性别和遗传背景，可能会影响这些蛋白质网络的行为。例如，具有APOE4基因（阿尔茨海默病的已知遗传风险因素）的人与没有该基因的人相比，显示出不同的网络中断模式。
尽管需要更多工作来在活体系统中研究AHNAK和其他关键蛋白质，但这项研究的综合数据已向全球研究人员公开，加速了整个领域的进展。
"这项研究开启了一种思考阿尔茨海默病的新方式，不仅将其视为有毒蛋白质的积累，还将其视为脑细胞相互交流的崩溃，"张斌博士补充道，"通过理解这些交流以及它们在哪里出错，我们可以开始开发使系统恢复平衡的治疗方法。"
来源：西奈山医疗系统
期刊参考：Wang, E., 等 (2025). 多尺度蛋白质组建模揭示驱动阿尔茨海默病发病机制的蛋白质网络. 《细胞》.
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