研究表明，靶向TDP-43蛋白的特定部分可以防止导致肌萎缩侧索硬化症(ALS)的有毒蛋白聚集，同时不干扰蛋白的正常功能。
"目前美国批准的ALS治疗方法只能提供适度的益处。迫切需要真正的突破，"该研究的资深作者、亚利桑那大学R. Ken Coit药学院教授Xinglong Wang博士在大学新闻报道中表示。"我们提出了一个从未被测试过的简单问题：TDP-43是否有某个特定部分导致了损害，某种药物能否在不影响其余部分的情况下关闭它？"
研究人员已经确定了一种能够靶向TDP-43蛋白这一特定部分的小分子，他们证明这种分子延长了ALS小鼠模型的生存期并减少了神经损伤。
"这些发现扩展了我们对TDP-43神经毒性的理解，并为开发针对TDP-43相关神经退行性变的治疗策略提供了坚实基础，"研究人员写道。
该研究题为"Therapeutic targeting of the conserved region within the low-complexity domain of TDP-43 is neuroprotective and extends survival in amyotrophic lateral sclerosis mice"，发表在《Nature Aging》期刊上。
TDP-43蛋白失调是ALS的分子标志
ALS的特征是运动神经元（控制运动的神经细胞）的死亡。ALS的原因尚未完全了解，但该疾病的分子标志是TDP-43蛋白的失调。
这种蛋白通常存在于神经细胞中，有助于调节基因活性，但在ALS中，TDP-43形成有毒的聚集物，损害神经细胞并促进疾病进展。少数ALS患者在编码TDP-43的TARDBP基因中存在突变，但这种蛋白也会在没有此类突变的ALS患者中形成有毒聚集物。
防止TDP-43形成有毒聚集物被广泛视为开发新ALS治疗方法的有希望策略。但科学家们一直难以找到一种在防止这些聚集物的同时又不干扰蛋白正常功能的方法。
十年的努力
在这项研究中，Wang及其同事详细研究了TDP-43蛋白的结构，希望找到可以靶向以防止聚集而不干扰蛋白功能的特定区域。
研究团队聚焦于TDP-43蛋白的一个特定部分，该部分对调节蛋白的功能组装至关重要，并在不同物种中进化保守。许多与ALS相关的TARDBP基因突变特别影响TDP-43蛋白的这一保守区域(CR)。
研究人员发现，在实验室培养的小鼠神经细胞中增加完整TDP-43蛋白的产量会触发蛋白聚集和类似ALS中所见的神经损伤。但当研究人员促进TDP-43蛋白版本的生产，其中CR被删除时，蛋白不会聚集或造成损伤。
"这些结果共同表明，CR对于介导由高水平TDP-43引起的神经元毒性至关重要，"研究人员写道。
在一系列进一步的实验中，团队证明从TDP-43中删除CR不会干扰蛋白的自然功能。据Wang称，这项长达十年的研究大部分时间都用于测试以确保删除CR不会引起意外问题。
"通过靶向对神经毒性至关重要的结构域而不破坏关键蛋白功能，我们表明TDP-43相关的神经退行性变可能被有效抑制，"科学家们写道。
在确认这些功能不会被干扰后，研究人员开始寻找能够靶向TDP-43中CR区域的小分子。他们确定了一种名为XL20的小分子，能够穿过大脑并特异性靶向CR。
"这项研究最有希望的方面之一是识别出一种有效的小分子，能够结合TDP-43以抑制其神经毒性，同时不影响蛋白的主要定位和功能。"
在实验室培养的人类运动神经元中，XL20治疗减少了由TDP-43聚集引起的神经损伤。在具有TARDBP基因突变（广泛用作ALS模型）的小鼠中，XL20治疗改善了运动功能并适度延长了寿命。研究人员还确认XL20治疗不会干扰TDP-43的正常活动。
"这项研究最有希望的方面之一是识别出一种有效的小分子，能够结合TDP-43以抑制其神经毒性，同时不影响蛋白的主要定位和功能，"研究人员写道。
研究团队表示，这些发现将XL20定位为ALS的潜在有希望的治疗方法。而且，由于TDP-43也与其他神经系统疾病有关，这些发现可能对其他疾病也有意义。
"如果未来研究表明这种方法在这些疾病中也有效，它最终可能使更大患者群体受益，"Wang说。
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