一项死后多组学研究表明，神经质、孤独感和生活目标等长期存在的特质可能追踪阿尔茨海默病的不同分子路径，为仅靠标准病理学无法解释的疾病异质性提供了线索。
在近期发表在《转化精神病学》(Translational Psychiatry)杂志上的一项研究中，一组研究人员调查了长期存在的心理特征是否与阿尔茨海默病的特定多组学分子亚型相关联。
背景
您是否知道，神经质、孤独感和生活目标缺失等心理因素与认知能力下降和痴呆风险增加密切相关？先前研究表明，心理变量可能影响认知和痴呆风险，但将这些特质与阿尔茨海默病(AD)联系起来的生物学机制仍不清楚。
传统研究主要关注神经病理学、脑成像或单一生物标志物，结果参差不齐。新的多组学技术使研究人员能够同时高分辨率地检查个体的多种遗传、表观遗传、转录组、蛋白质组和代谢组变化。本研究考察了心理特征是否与阿尔茨海默病的这些复杂分子变化相关联。
关于研究
该研究包括来自宗教修会研究(ROS)和拉什记忆与衰老项目(MAP)的822名已故老年人。参与者在入组时已知无痴呆，并在一生中接受定期临床评估。
死后，收集背外侧前额叶皮层的脑组织，并使用多组学平台进行分析，包括脱氧核糖核酸(DNA)甲基化、核糖核酸测序、蛋白质表达谱和代谢组评估。
研究人员使用先前开发的机器学习框架——多模态对比轨迹推断(Multimodal Contrastive Trajectories Inference)，生成了一个分子伪时间，代表从无认知障碍到阿尔茨海默病痴呆的进展。
该框架还确定了三种不同的阿尔茨海默病分子亚型。伪时间模型的普遍性在独立的ROSMAP和西奈山脑库样本中进行了检验，而亚型的普遍性仅在额外的ROSMAP样本中进行了评估，因为西奈山样本太小，无法可靠地进行亚型投影。
本研究包括对AD病理、脑淀粉样血管病、路易体、转录反应DNA结合蛋白(TDP-43)病理、海马硬化、梗死、动脉粥样硬化和小动脉硬化的神经病理学评估。在278名参与者的子集中，进行了死后磁共振成像(MRI)以获取脑部图像。此外，计算了涵盖244种表型和疾病的802个多基因风险评分。
在基线或接近基线时评估的心理特征包括神经质、抑郁症状、孤独感和生活目标。孤独感和生活目标仅在MAP参与者中可用，这减少了这些分析的样本量。
统计分析考察了这些心理特征、分子伪时间、亚型分配、神经病理学、脑形态和遗传风险之间的关联，同时控制了年龄、性别、教育水平、死亡前时间以及许多其他因素。
研究结果
整个队列(N = 822)的基线平均年龄略高于80岁，而死亡时的平均年龄接近90岁。超过60%为女性，大多数受教育程度高，约四分之一携带载脂蛋白E ε4等位基因，这是AD的既定遗传风险因素。
分子伪时间成功推广到独立数据集。在两个验证样本中，较高的伪时间值与较差的认知状态和更严重的痴呆显著相关，表明分子进展模型在不同人群中仍然稳健。在额外的ROSMAP样本中进行的亚型投影也显示显著一致性，支持但未完全证明亚型的可移植性。
研究人员随后定义了每种亚型的生物学特征。尽管DNA甲基化和基因表达变化在所有组中都很常见，但各个亚型表现出高度不同的分子特征。AD1、AD2和AD3分别有236、186和147个不同的分子特征。
AD1中代谢组变化最为丰富，表明细胞代谢广泛紊乱。转录组变化在AD2中富集，表明基因表达存在显著差异。AD3显示主要的表观基因组变化，表明基因调控过程的更大参与。作者指出，这些亚型标签是临时性的，需要进一步验证。
最具区分性的分子标记物是代谢物而非基因或蛋白质。关键特征包括AD1中的磷脂酰胆碱酰基-烷基C38:4、AD2中的溶血磷脂酰胆碱酰基C20:3和磷脂酰胆碱酰基-酰基C36:6，以及AD3中的谷氨酸。
在三种多组学分子亚型中发现了相似之处。超过70%的参与者在AD亚型中存在病理性AD，脑淀粉样血管病也很常见，且亚型之间无显著差异。
此外，近50%的参与者表现出非阿尔茨海默神经退行性病理状况。梗死、小动脉硬化和动脉粥样硬化的发生率在亚型之间无显著差异。
死后MRI显示，与无认知障碍的参与者相比，所有AD亚型的脑萎缩更为严重。AD1显示最广泛的皮层萎缩，涉及颞叶、额叶和顶叶区域。
AD2主要显示向颞极延伸的颞叶受累。AD3表现出最不严重的萎缩，主要局限于颞叶和岛叶皮层。尽管存在这些模式，但亚型之间的差异未达到统计学显著性。
根据遗传分析，多基因风险评分与分子伪时间显著相关，表明遗传易感性与疾病进展之间存在联系。然而，AD亚型之间的多基因风险评分无显著差异。因此，多基因风险似乎与整体AD易感性而非亚型特异性分子途径关系更密切。
在显示传统病理学、萎缩和遗传风险无法清楚区分分子亚型后，研究人员检查了心理特征是否显示出亚型特异性模式。
较高的分子伪时间(表示更接近AD痴呆)与较高的神经质和孤独感评分相关，而抑郁症状和生活目标与伪时间无关。神经质与所有AD类型的可能性增加相关。
研究人员发现，具有更强生活目标的个体AD1和AD2的可能性较低。在考虑神经病理学变化后，神经质仍与AD1和AD3相关，孤独感仍与AD3相关，生活目标仍与AD1和AD2呈反向相关。然而，在对四种心理特征进行校正后，只有神经质与AD1以及生活目标与AD1和AD2仍然具有统计学显著性。
即使在考虑神经病理学变化后，这些关联仍部分存在，表明与传统病理变化之外的联系。
结论
研究结果表明，稳定的心理特征与阿尔茨海默病的特定分子亚型相关联。虽然遗传风险、神经病理学和脑萎缩能够将阿尔茨海默病患者与认知健康的参与者区分开来，但它们无法区分分子亚型。
神经质、孤独感和生活目标等心理特征显示出独特的关联模式，尽管并非所有关联在经过多重比较校正后仍然显著。结果表明，多基因风险与整体AD易感性更密切相关，而心理特征可能与疾病异质性背后的独特生物途径相关。然而，观察性死后设计意味着该研究无法证明心理特征导致了这些分子变化。
作者还指出了局限性，包括依赖于自我报告的心理测量、孤独感和生活目标的样本量较小、缺乏体内正电子发射断层扫描(PET)或血浆生物标志物，以及来自单个脑区域的组学数据。这些发现为长期心理特征如何与阿尔茨海默病潜在的生物学机制相关提供了新见解。
期刊参考文献：
Zammit, A. R., Yu, L., Poole, V. N., Tasaki, S., Vialle, R., Arfanakis, K., Schneider, J. A., Petyuk, V. A., De Jager, P. L., Kaddurah-Daouk, R., Iturria-Medina, Y., & Bennett, D. A. (2026). Associations of stable psychological traits with multi-omic subtypes of Alzheimer's dementia. Translational Psychiatry. DOI: 10.1038/s41398-026-04195-z,
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