由佛兰德斯生物技术研究所（VIB）和根特大学科学家领导的国际研究联盟开发了一种新平台，可能改变抗体药物的测试方式及其向患者的应用。这项发表在《科学免疫学》杂志上的研究揭示了传统抗体药物测试中存在的问题，并介绍了一种新一代小鼠模型，能够更准确地预测抗体药物在人体内的效果。
基于抗体的药物被广泛用于治疗癌症、自身免疫疾病和感染。许多这类药物在早期测试中看起来极具前景。然而，大量药物后来在临床试验中失败或表现出意想不到的副作用。这减缓了药物开发进程，推高了成本，并可能使患者面临风险。
"我们的新平台使我们能够在更接近患者实际情况的条件下研究抗体功能，"该研究资深作者、VIB-根特大学炎症研究中心的巴特·兰布雷希特教授说。"这意味着我们可以在药物开发的更早期做出更好、更有把握的决策。"
为何早期抗体测试可能具有误导性
在新药进行人体测试前，通常在实验室中研究，包括在培养系统、实验小鼠和非人灵长类动物中评估其效果和毒性。这些系统对医学进步至关重要，但新研究表明它们并不总能反映人类免疫系统的工作方式，特别是对抗体药物而言。
抗体，尤其是免疫球蛋白G（IgG）——所有已批准治疗性抗体的蓝图——不仅能够结合靶标。其尾部区域（称为Fc结构域）向免疫系统发送指令。这些指令由免疫细胞上的Fcγ受体读取，决定免疫细胞是杀死感染或癌细胞、清除有害靶标，还是抑制炎症。
挑战在于这些Fcγ受体在不同物种间存在显著差异。因此，相同抗体在不同生物系统中测试时可能触发截然不同的免疫反应。
关键生物学差异的重要性
研究表明，人类免疫系统对抗体药物的反应方式在早期测试中并不总能被捕捉到，这带来现实后果。在人体中，多种免疫细胞类型对某些抗体高度敏感，而在实验室模型中，这些反应往往微弱得多或完全缺失。更重要的是，人类血小板（控制血液凝固的细胞）可被某些抗体直接激活。这一机制在小鼠中不存在，意味着危险的凝血风险可能在早期测试中被隐藏。其他免疫细胞也可能根据测试系统产生相反的反应。
由于这些差异，抗体药物在早期可能表现安全或有效，但在患者体内行为却大相径庭。抗CD40L抗体的开发就是一个著名案例：早期结果令人放心，进展到临床试验后却导致严重血栓和患者死亡。由于标准临床前研究中无法检测到关键的人类特异性免疫相互作用，这些风险未能及早发现。
基于人类免疫生物学的平台
为解决此问题，研究人员首先创建了详细图谱，展示Fcγ受体在人类和常用测试系统中免疫细胞的分布情况。随后利用这些信息构建了一种新小鼠模型，精确反映人类免疫系统处理抗体的方式。这确保了抗体与免疫细胞的相互作用紧密模拟人类免疫生物学，包括炎症期间受体表达的变化。
与现有"人源化"小鼠模型相比，这种新模型采用更精确的基因"敲入"策略，并实现商业化，确保学术研究人员和药物开发者都能使用。
更清晰的答案，更早得出结论
该新平台已在多种疾病环境中经过严格验证。它使研究人员能够根据真实的生物学效果可靠地对抗体候选物进行排名，评估抗体清除特定免疫细胞的能力，并评价抗体如何限制疾病进展（例如在癌症背景下）。这些类型的比较在传统方法中难以实现或根本不可能。
根据该研究第一作者、VIB-根特大学和根特大学医院的卡雷尔·范·达姆博士所述："现代抗体开发越来越依赖微妙的分子微调。我们的平台允许以生物学上有意义的方式直接比较不同抗体设计，减少猜测成分。"
对患者和医疗保健的益处
除科学意义外，该平台还为制药和生物技术公司带来重大经济效益。更准确的早期预测可以减少代价高昂的后期失败，缩短开发时间，并降低整体研发成本。
同时，更精确的早期评估支持改善患者安全。具有较高风险特征的抗体候选物可以更早识别，而最有前景的疗法可以更有信心地推进。
该方法也符合监管机构不断发展的期望。美国食品药品监督管理局（FDA）等机构日益提倡使用先进、更具预测性的模型来加强临床测试前的证据。
全球合作伙伴关系
这项工作由学术界和行业专家组成的国际合作伙伴共同完成，包括VIB-根特大学、比利时argenx公司、法国genOway公司和法国Innate Pharma公司。
随着抗体药物在医疗保健中发挥越来越重要的作用，这一新平台为从实验室研究到实际治疗提供了更清晰、更安全的路径，帮助有效疗法以更低成本更快地惠及患者。
来源：
佛兰德斯生物技术研究所（VIB）
期刊参考文献：
范·达姆 K. F. A. 等人（2026）跨物种细胞图谱与Fcγ受体人源化推动抗体建模。《科学免疫学》。DOI: 10.1126/sciimmunol.ady732。
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