在《癌症研究》(Cancer Research)杂志发表的一项临床前研究中，德克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究人员发现了一种肺癌对放射治疗产生耐药性的方式，并开发出了一种克服这一挑战的策略。该研究由实验放射肿瘤学教授Boyi Gan博士领导，研究人员发现线粒体酶二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)可以保护癌细胞免受铁依赖性细胞死亡——铁死亡(ferroptosis)的影响，而这种细胞死亡是由辐射触发的，从而导致肺癌对放射治疗产生耐药性。
在临床前模型中，研究人员通过使用美国食品药品监督管理局(FDA)已批准的关节炎药物来氟米特(leflunomide)抑制DHODH，成功克服了这种耐药性。
Gan表示："这是一个重要发现，因为它具有立即转化的潜力。通过了解DHODH如何防止放射耐药性癌细胞的死亡，我们能够开发出一种策略来克服肿瘤模型中的放射治疗耐药性。"
DHODH帮助肿瘤逃避辐射的机制意义
放射治疗是肺癌的标准治疗方法之一，但患者往往会对它产生耐药性。这种耐药性的确切形成机制尚不完全清楚。
放射治疗可以通过多种方式消除癌细胞。它可以严重损伤细胞内部的DNA，使细胞无法自我修复，从而触发细胞凋亡——这是一种程序性细胞死亡方式，使身体能够安全地清除受损细胞。放射也可以损伤细胞膜，导致另一种称为铁死亡(ferroptosis)的细胞死亡。
在这项研究中，研究人员发现肺癌细胞对抗铁死亡的一种方式是增加DHODH的产量，DHODH是一种对创建RNA和DNA构建块很重要的酶。增加DHODH水平不仅帮助细胞组装更多修复DNA所需的构建块，还产生了一种称为泛醇(ubiquinol)的分子，该分子阻断了铁死亡过程。
这一发现意义重大，因为它导致了抑制DHODH可能有助于克服这种耐药性的假设，并且已经有一种获批准的DHODH抑制剂可用。
来氟米特如何帮助克服放射耐药性
在这项研究中，研究人员开发了一种三重联合疗法。
先进行放射治疗，然后进行免疫治疗(抗PD-1免疫检查点阻断)。这种组合单独使用无法阻止临床前模型中的肿瘤生长。然而，免疫治疗导致了干扰素-γ(IFN-γ)的上调，这也有助于促进铁死亡。当将DHODH抑制剂来氟米特加入这种组合时，细胞不再能够抵抗铁死亡，肿瘤再次对放射治疗产生反应。
Gan说："单独抑制DHODH对放射治疗敏感化有一定效果，但真正对肺癌模型产生显著效果的是这种三重组合。这些发现为在临床研究中测试这种组合提供了很好的依据。"
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