吸烟与神经退行性变之间的相关性已有充分记录，2011年的一项研究发现，中年时期大量吸烟与二十多年后痴呆症、阿尔茨海默病和血管性痴呆的风险增加超过100%相关。
痴呆症作为吸烟影响的研究较少，原因简单而残酷：它发生在晚年，而吸烟者往往更早死亡。
关于吸烟与痴呆症的许多理论都与吸烟对血管和呼吸系统的影响有关——本质上是通过数十年的烟草使用阻碍流向大脑的氧气。但芝加哥大学今天在《科学进展》杂志上发表的一项新研究表明，尼古丁触发的肺部与大脑之间的错误通信可能也与此有关。
他们的研究发现了一条此前未被绘制的从肺部通往大脑的通路，通过肺神经内分泌细胞(PNECs)。当暴露于尼古丁时，这些细胞会释放外泌体，破坏神经元中的铁平衡，触发痴呆患者常见的症状。
"这项研究建立了一个清晰的'肺-脑'轴线，有助于解释为什么吸烟与认知能力下降和神经退行性风险相关，"新研究的共同第一作者、芝加哥大学博士后研究员张魁（Kui Zhang）表示。"通过了解这些外泌体如何扰乱铁稳态，我们为保护神经元免受烟雾引起的损伤打开了新的大门。"
无论这是否被证明是痴呆症的因果联系，这项研究本身都是科学家对肺部理解的重大进展。
"它表明肺部不仅仅是烟雾暴露的被动目标，而是一个影响脑病理的活跃信号器官，"论文通讯作者、芝加哥大学普利兹克分子工程学院和本·梅癌症研究系的陈欢欢（Huanhuan Joyce Chen）助理教授表示。
从肺到脑
PNECs是独特的肺细胞，融合了神经细胞和内分泌细胞的功能。它们同时使用突触和激素的语言，是气道的重要传感器，但难以研究。
"主要挑战是PNECs的极度稀有性，它们占肺细胞的比例不到1%，这使得它们几乎不可能被分离并深入研究，"张魁表示。
为了研究这些难以捉摸但重要的细胞，研究团队通过分化人类多能干细胞生成了诱导性PNECs（iPNECs），数量足以在实验室中进行研究。
当暴露于尼古丁时，iPNECs会释放大量外泌体，这些微小颗粒包含蛋白质、脂质或核酸等生物物质。大多数细胞类型都会产生外泌体，但iPNECs对尼古丁反应产生的特定外泌体富含一种称为血清转铁蛋白的蛋白质，身体利用这种蛋白质来调节血液中铁的流动。
将这一模型应用到人体可能意味着，每吸一口香烟、雪茄或电子烟，肺部的天然PNECs都会喷射出大量影响身体处理铁的方式的物质。
"这种尼古丁将对PNEC产生影响，而这个PNEC将释放大量外泌体，导致铁稳态失衡，"共同第一作者阿比曼尤·塔库尔（Abhimanyu Thakur）表示，他在研究期间任职于芝加哥大学普利兹克分子工程学院和本·梅部门，现在在哈佛医学院神经外科部门工作。"我们发现神经退行性相关标志物正在上升，这些标志物可能与许多认知和痴呆相关疾病有关。"
后续工作
这种血清转铁蛋白的爆发本质上是在错误地告诉身体如何调节铁。迷走神经从大脑蜿蜒穿过全身器官，调节心跳、呼吸和消化等非自主运动，它会将这一信息传回大脑。
"这种铁稳态失调会引发氧化应激、线粒体功能障碍和α-突触核蛋白表达增加——这些都是神经退行性疾病的标志，"陈欢欢教授表示。
神经元中的铁失衡还可能错误地触发铁死亡，一种程序性细胞死亡形式，影响那些本不该死亡的细胞。先前的研究已将铁死亡与阿尔茨海默病和帕金森病联系起来，但在声称任何因果关系之前还需要进行更多研究。
研究团队接下来将研究阻断外泌体——信号的原始来源——是否具有治疗应用价值。虽然对人类的直接影响可能还需要数年时间，但这项研究推进了科学家对大脑和肺部如何通信的理解。
"理解这些跨器官通信通路对于开发更好的神经退行性疾病预防和干预策略至关重要，"陈欢欢教授表示。
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