肯塔基州列克星敦市——一种近期被确认的痴呆症新类型正在改变人们对认知衰退的理解，提升诊断准确率，并凸显出开发更广泛治疗方案的必要性。
患者被诊断为LATE（以边缘系统为主的年龄相关性TDP-43脑病）的情况日益增多，今年已发布指导医生识别该疾病的诊疗指南。根据这些指南，LATE目前估计影响约三分之一85岁以上人群和10%的65岁以上人群。痴呆症专家表示，部分曾被诊断为阿尔茨海默病的患者实际上可能患有LATE。
“在我们诊所接诊的患者中，大约每5人就有1人先前被认为可能患有阿尔茨海默病，但实际表现为LATE，”肯塔基大学桑德斯-布朗老龄化研究中心副主任、神经科医生格雷格·吉查博士表示。
“它在临床上看似阿尔茨海默病——患者存在记忆问题，”吉查说，“它看起来像鸭子，走路像鸭子，但叫起来不像鸭子——而是像猪一样哼哼。”
该研究中心副主任彼得·尼尔森博士指出，LATE作为“以边缘系统为主的年龄相关性TDP-43脑病”的简称，单独存在时通常比阿尔茨海默病症状较轻且进展更缓慢。他推动了识别该疾病的多项工作。
这对患者及其家属而言是个安慰消息。但目前尚无针对LATE的特定治疗方法。
尼尔森还表示，许多老年人同时患有多种痴呆症病理，当LATE与阿尔茨海默病并发时，会加剧症状并加速认知衰退。
“单纯阿尔茨海默病比单纯LATE更严重，”他说，“然而，阿尔茨海默病合并LATE的情况比单独任一种疾病更糟——衰退更快、症状更重、结局更残酷。”
尼尔森指出，约半数85岁重度阿尔茨海默病患者同时患有LATE，并补充说，当两种疾病共存时，“患者更容易出现令人毛骨悚然的可怕症状，例如精神病性症状、尿失禁等。”
宾夕法尼亚大学阿尔茨海默病研究中心主任、神经科医生戴维·沃克博士表示，LATE通常比阿尔茨海默病发病年龄更晚，症状主要局限于记忆障碍，有时伴有找词困难或物体命名障碍。而阿尔茨海默病还常影响计划、组织和执行任务的能力，并可能导致情绪和行为改变。
医生最初告知79岁的雷·赫斯特他处于阿尔茨海默病早期阶段。赫斯特出现回忆单词困难，决策能力下降。桑德斯-布朗研究中心临床研究协调员达妮卡·科伊表示，血液血浆检测显示其大脑已积聚淀粉样蛋白——阿尔茨海默病中形成斑块的蛋白质。
但当赫斯特在该中心参加阿尔茨海默病临床试验的进一步评估时，脑部扫描显示无淀粉样蛋白积聚。科伊表示，他并未患阿尔茨海默病，而是患有LATE。
“知道不是阿尔茨海默病，我们感到一定宽慰，”赫斯特的妻子桑迪·赫斯特在肯塔基州维斯艾丽丝家中表示。她的母亲和姑妈都患有阿尔茨海默病，她曾担心丈夫从当前轻度认知障碍阶段的发展轨迹会与她们相似——“会急速恶化”。
但她表示丈夫的衰退似乎没那么迅速，并补充道：“对此我非常感激。”
87岁的退休社工尼尔·凯里此前被告知其轻度认知障碍由阿尔茨海默病引起，但在PET扫描后发现并无阿尔茨海默病病理。他和妻子洛拉·李·克拉克既感到些许宽慰，又不确定LATE意味着什么。
“他们怎么称呼我的病我都不在意，”凯里说，“命名并不会改变任何事实。”
他表示自己曾拥有“极佳的词汇量”，“但现在词汇量大幅缩减”。他仍读书、健身并社交，但越来越频繁地忘记姓名和细节。他特别沮丧的是，某周日他在教堂全神贯注听牧师布道后，竟立即忘得一干二净。“这真的很吓人，”他说。
2018年，尼尔森召集约35位全球阿尔茨海默病研究人员，探讨设立新的非阿尔茨海默病诊断标准，通过分析脑部尸检和其他研究数据，LATE开始被认识。“触动我的是，我30%的痴呆病例无法确诊，”他说，“这意味着我们遗漏了某些关键信息。”
2019年，该团队发布报告，命名了研究人员长期尝试基于生物学特征和脑部影响进行归类的疾病。
从生物学角度看，阿尔茨海默病涉及淀粉样蛋白形成的斑块，随后另一种蛋白质tau形成缠结；而LATE则涉及另一种名为TDP-43的蛋白质异常积聚。
沃克表示，其他研究人员2006年发现该蛋白质，注意到它存在于肌萎缩侧索硬化症等其他神经系统疾病中。TDP-43存在于人体几乎所有细胞的细胞核内，参与RNA和DNA的基因调控。但他说，在LATE和其他神经退行性疾病中，该蛋白质会渗出细胞核，在细胞其余部分形成团块。
哈佛大学神经科医生赖萨·斯佩林博士指出，在LATE中，负责记忆形成和学习的海马体萎缩程度往往超过阿尔茨海默病。因此诊断通常包括海马体脑部成像、阿尔茨海默病病理检测，以及评估认知症状是否更符合LATE而非阿尔茨海默病特征。
华盛顿大学医学院神经病学与精神病学教授努普尔·戈沙尔博士表示，单纯LATE患者因缺乏靶向淀粉样蛋白的药物作用目标，将不符合近期获批的阿尔茨海默病药物使用条件。对于同时患有两种痴呆症的患者，情况更为复杂。
她说，部分患者的评估显示LATE是其病情的主要因素。“如果淀粉样蛋白并非主导因素，将这些患者纳入淀粉样蛋白治疗是否合理？”她问道。她表示可能会为这类患者提供药物，但会告知他们“可能获益有限，但将承担全部风险。”
斯佩林表示，如果患者存在淀粉样蛋白问题，她会“针对淀粉样蛋白进行治疗”，但强调寻找LATE疗法的重要性。
痴呆症专家指出，由于抗淀粉样蛋白药物试验在LATE被广泛认知前进行，部分参与者可能同时患有阿尔茨海默病和LATE，从而降低了药物疗效。专家认为，这可能导致药物在延缓轻度阿尔茨海默病患者认知衰退方面的总体效果相对有限。
“或许单纯阿尔茨海默病患者对这些药物确实反应良好，但其他共存病理拉低了整体效果，”沃克说。
肯塔基大学正在进行首个针对LATE的临床试验，赫斯特和凯里参与其中。该试验测试尼可地尔的效果，这是一种在欧洲和亚洲获批用于治疗心绞痛（由心脏血流减少引起的胸痛）的药物。
“这是种心脏药，但似乎能作用于与LATE相关的基因异常，”试验负责人吉查表示。他说，由于尼可地尔能增加小血管的血液循环，希望它有助于防止海马体萎缩并保护脑组织。
这项为期两年的试验预计明年结束，涉及64名记忆问题相对较轻的受试者，他们每天服用两片心形药片（安慰剂或尼可地尔）。
“这对我变得非常重要，”72岁的参与者劳雷尔·斯科特说。她的症状非常轻微，尚未被正式诊断为认知障碍，但临床研究协调员科伊表示，自去年初次评估以来，她的记忆测试分数已略有下降。
这位退休急救医疗技术人员表示，她的兄弟死于痴呆症，两个姐妹正与阿尔茨海默病抗争。“我想立即参与试验，以便了解自己是否会遭遇同样情况，或者通过参与试验帮助他人。”
LATE的病因仍未知，但增加阿尔茨海默病和血管疾病风险的APOE4基因变异同样会提高LATE风险。
多位神经科医生表示，他们现在计划对部分患者重新评估LATE可能性。“我们对LATE的认识是，它比我们想象的普遍得多，”戈沙尔说，并补充她将重新审视那些“天哪，我本该确信这是阿尔茨海默病，但结果发现毫无淀粉样蛋白病理”的病例。
对赫斯特而言，这位习惯活跃旅行生活的退休医院生物医学设备技师兼前空军人事官员，目标是“明天继续起床，坚持下去”。
他开始难以完成曾轻松应对的复杂家庭维修项目。但他主动承担了教堂更换灯泡的任务（共有473个灯具，他已计数）。妻子有时会扶住梯子以防他跌倒。
由于另一诊断——原发性进行性失语症，他在回忆想说的单词时也遇到困难，妻子会协助他。在家中共进午餐时，他努力回忆教堂某个房间的名称，称其为“我们聚集很多人的地方”。妻子引导他说出正确词汇：“礼堂。”
在尝试回忆某事件发生时间时，他说：“以S开头。”
“九月？”她问。他摇头。“不，是日期。”
“周日？还是周六？”她问。
“周六，”他说。
他着手整理相册等项目，并系统地将病史打字记录在《万王之王》等赞美诗的乐谱背面。
他说，知道自己患的是LATE而非阿尔茨海默病很重要。“但我仍有问题，对吧？”
【全文结束】
