目前的精神分裂症（SZ）药物可治疗幻觉和妄想等症状，但对认知症状（如思维混乱或执行功能障碍）效果甚微。因此，许多患者无法工作，需要家庭终身支持，甚至流落街头或在某些情况下产生自杀念头和行为。
由西北大学团队领导的一项针对人类和小鼠的研究发现了一种新的精神分裂症生物标志物，该标志物也可作为治疗该疾病认知症状的新候选药物。他们在精神分裂症小鼠模型中的研究表明，使用合成蛋白SEAD1治疗可纠正过度兴奋的脑回路。西北大学范伯格医学院神经科学、药理学、精神病学和行为科学教授Peter Penzes博士表示：“许多精神分裂症患者因这些认知缺陷而难以融入社会。我们的发现可通过建立一种基于串联生物标志物-肽治疗方法的革命性全新治疗策略来应对这些挑战。”
Penzes也是范伯格自闭症与神经发育中心主任，他是团队发表在《Neuron》上的论文的通讯作者，论文标题为“可溶性α2δ-1（在疾病脑脊液中改变）调节网络稳态并挽救神经精神小鼠模型的缺陷”。他们在论文中报告：“与主要针对阳性症状但对抗认知或阴性症状改善有限的靶向多巴胺的抗精神病药物不同，SEAD1直接调节与这些未满足领域相关的皮层网络。”
认知缺陷仍然是作者所称的“精神分裂症中未满足的治疗需求之一”。在已涉及该疾病的多种因素中，“……兴奋性和抑制性（E/I）神经元的突触异常被认为是认知功能障碍的关键机制，”他们写道。许多精神疾病的风险基因编码突触蛋白，其中许多是膜结合的，团队继续说道。“一些膜蛋白会发生胞外域脱落，即称为脱落酶的蛋白酶切割蛋白，释放出可溶性的细胞外蛋白片段，该片段可具有跨细胞信号传导特性。”作者询问，与对照组相比，精神分裂症患者脑脊液中的可溶性胞外域是否有所改变。
通过检查100多名精神分裂症患者和健康对照者的脑脊液，科学家发现了一种先前未知的、可溶性、自由循环形式的α2δ-1蛋白——一种钙通道辅助亚基——由CACNA2D1基因编码。团队发现，精神分裂症患者体内这种蛋白信号的水平相较于对照组降低，从而导致脑回路过度活跃或过度兴奋。
团队创建了该蛋白的合成版本SEAD1（α2δ-1合成胞外域），并在遗传性精神分裂症小鼠模型中进行了测试。结果显示，单次向动物大脑注射SEAD1即可纠正异常的脑回路活动和行为缺陷，包括记忆和社交问题。他们报告说：“单次向遗传性精神分裂症小鼠模型的前额叶皮层注射SEAD1可逆转突触和行为缺陷，包括记忆和社交障碍。总之，可溶性α2δ-1是一种先前未被识别的皮层E/I平衡细胞外调节因子，将分子突触机制与网络功能和行为联系起来……SEAD1似乎作用于疾病改变的回路，通过选择性增强抑制性神经元功能来正常化前额叶E/I平衡。”重要的是，该治疗未引起可观察到的负面副作用，如镇静或活动减少。
第一作者、范伯格神经科学研究助理教授Marc Dos Santos博士说：“我们的治疗重新打开了重新连接成年大脑回路的关键窗口。大脑可塑性缺乏被认为是精神分裂症症状发展的关键因素。重塑突触也可能对其他精神障碍（如抑郁症）有益。”Dos Santos表示，团队目前尚不清楚治疗效果持续多久，但他们计划在未来实验中研究这一点。Penzes说，研究团队目前正在优化这种蛋白，以便未来在16p11.2重复综合征患者中进行临床试验，该综合征与发生精神分裂症的风险增加十倍相关。
Penzes进一步评论道，虽然存在诊断疾病的生物标志物（如糖尿病患者的血糖或心脏病患者的胆固醇），但诊断精神障碍要主观得多。此外，许多潜在药物在临床试验中表现不佳，或因个体生物学差异而最终失败。通过在这项研究中识别出特定的精神分裂症生物标志物，科学家现在可以识别出最可能对基于SEAD1的肽药物产生良好反应的亚群。
生物标志物-治疗组合具有革命性意义，因为它使用生物标志物来识别最可能从该治疗中受益的患者，并使用与生物标志物相关的肽药物治疗这些患者。作者在结论中写道：“这项工作强调了脑脊液蛋白质组学在识别回路相关生物标志物和指导回路调节疗法开发中的转化价值。精神分裂症脑脊液中可溶性α2δ-1的减少表明其既可作为治疗靶点，也可作为精准干预的分层生物标志物。”
Penzes表示：“临床试验的成功率会大大提高，治疗效果也会更好，因为你将新药给予真正可能对该药物产生反应的人群……我们的下一步是开发一种血液生物标志物，以识别能够对该治疗产生反应的精神分裂症患者亚群，然后我们可以给予他们这种肽——几乎就像精神分裂症版的Ozempic，一种可以每周注射一次的制剂。”
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