巴塞罗那大学的一个团队在动物模型中设计并验证了一种具有开创性作用机制的创新化合物，用于治疗阿尔茨海默病。与主要清除大脑中积累的β-淀粉样斑块的现有药物不同，这种新的实验性药物通过纠正导致疾病进展的基因表达改变，来重新编程神经元表观基因组。这项研究的结果发表在《分子治疗》杂志上，为基于表观遗传学的治疗策略对抗阿尔茨海默病开辟了道路。
"化合物FLAV-27代表了一种针对阿尔茨海默病的创新且有前景的方法，具有改变疾病进程的潜力，因为它不仅作用于其症状或单一病理生物标志物，而是直接作用于其潜在的分子机制。"
——巴塞罗那大学神经科学研究所研究员、该论文的第一作者Aina Bellver
该研究由药学和食品科学学院的Christian Griñán教授和Mercè Pallàs教授领导，参与者包括来自UBneuro和CIBER神经退行性疾病领域以及巴塞罗那大学生物医学研究所、营养与食品安全研究所、August Pi i Sunyer生物医学研究所和其他国内外机构的研究人员。
超越β-淀粉样蛋白：一个新的表观遗传靶点
目前获批用于治疗阿尔茨海默病的药物，如lecanemab和donanemab，是通过清除大脑中的β-淀粉样蛋白斑块来发挥作用的单克隆抗体。研究人员解释说："尽管它们代表了一项突破，但其疗效有限，因为它们只能将认知衰退减缓27%至35%，具有多种副作用，并且仅解决由β-淀粉样蛋白积累引起的部分病理。"
相比之下，FLAV-27以完全不同的方式起作用：它是同类药物中首个影响G9a酶的抑制剂，该酶在大脑的表观遗传调控中至关重要，因为它有助于沉默对神经元发育、突触可塑性和记忆巩固至关重要的基因。
为了抑制G9a，这种新药阻止了天然分子S-腺苷甲硫氨酸的进入，而该酶需要这种分子来修饰DNA。因此，它减缓了阿尔茨海默病特征性的表观遗传失调，并使神经元恢复正常功能。
动物模型中的功能性认知恢复
该研究表明，用FLAV-27抑制G9a不仅减少了典型的病理标志物，如β-淀粉样蛋白和磷酸化tau蛋白（这些蛋白在阿尔茨海默病患者的大脑中积累），而且还恢复了各种模型中的认知功能、社交行为和神经元突触结构：从体外试验，到线虫——它改善了其活动能力、预期寿命和线粒体呼吸——再到晚发性和早发性阿尔茨海默病的小鼠模型。研究人员强调："在这些模型中，有证据表明短期和长期记忆、空间记忆和社交能力得到改善，这不仅证明了对分子标志物的影响，还证明了功能性认知的恢复。"
据作者称，这些结果证实了表观遗传失调——即在改变DNA序列的情况下决定哪些基因被激活或关闭的化学机制的变化——不仅仅是阿尔茨海默病的一个副作用，而是一个活跃且可控的机制，它通过一个共同的表观遗传轴连接了该疾病的主要病理特征，如β-淀粉样蛋白和tau蛋白、神经炎症和突触功能障碍。
这为一种新的治疗类别打开了大门：表观遗传疾病修饰疗法，它可以补充甚至替代目前仅基于清除β-淀粉样蛋白的策略。
用于监测治疗的血液生物标志物
一项增加该疗法转化价值的关键发现是识别出了一种可以在患者大脑和血浆中测量的生物标志物。该团队发现，表观遗传标志物H3K9me2、SMOC1蛋白和p-tau181分子显著升高，并且它们的血液水平与tau蛋白积累、神经炎症和认知障碍程度等症状直接相关。当在动物模型中施用FLAV-27时，这些指标在认知恢复的同时恢复到正常水平。
这些外周生物指标的可获得性是FLAV-27区别于其他在研药物的关键方面之一。作者强调："这对未来的临床试验具有重要意义，因为它将允许通过简单的血液检测选择合适的患者，监测治疗，并证明药物确实改变了其治疗靶点。"
迈向人体试验：衍生公司Flavii Therapeutics
尽管有这些有希望的结果，FLAV-27仍需要经过进一步阶段，才能开始在人体中进行临床试验。目前处于临床前晚期阶段，后续步骤包括至少在两种动物物种中进行毒理学研究，获得药物剂型，并准备监管文件以向相关机构申请临床试验许可，这一过程将需要数年时间。
这一新阶段将由Flavii Therapeutics领导，这是一家于2025年成立的巴塞罗那大学衍生公司，也是FLAV-27的独家许可持有者。该公司将负责该药物的临床前和临床开发，以及知识产权管理和筹资，旨在将巴塞罗那大学产生的知识转化为针对中枢神经系统疾病（如阿尔茨海默病）的新疗法。
该研究是巴塞罗那大学与多个国际中心和大学合作的结果，包括巴塞罗那自治大学、拉科鲁尼亚大学、加泰罗尼亚国际大学、CIBER肥胖与营养病理生理学领域、圣地亚哥德孔波斯特拉大学、圣十字和圣保罗医院、墨西哥国家理工学院研究与高级研究中心南方总部、美国科罗拉多大学安舒茨医学校区、英国伦敦大学学院、巴基斯坦奎德·阿扎姆大学和印度拉贾斯坦邦中央大学。
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