一种在三个点阻断KRAS通路的三药联合方法，在小鼠模型中消除了胰腺肿瘤并预防了耐药性。
现有针对胰腺癌的治疗通常在几个月内失效，因为肿瘤会迅速产生耐药性。西班牙国家癌症研究中心（CNIO）的研究人员报告称，他们通过使用三种药物联合疗法，在动物研究中成功阻止了这种耐药性。
研究人员表示，他们的发现“为设计可能提高生存率的联合疗法铺平了道路”，但他们也提醒，这一进展不会立即转化为针对患者的新疗法。CNIO实验肿瘤学组负责人马里亚诺·巴瓦西德强调，“我们目前还无法对这一三药疗法进行临床试验。”
胰腺癌仍然是最具侵袭性的癌症之一。仅在西班牙，每年就有超过10,300人被诊断出患有该病。由于通常在晚期才被发现，且有效治疗手段有限，确诊后存活五年的患者不足10%。不过，科学家表示，在数十年的进展有限之后，研究工作正开始加速。
领导西班牙国家癌症研究中心（CNIO）实验肿瘤学组的巴瓦西德，开发了一种治疗策略，能够持久地消除小鼠的胰腺肿瘤，且没有重大副作用。该研究发表在《美国国家科学院院刊》（PNAS）上。卡门·格拉担任共同通讯作者，瓦西莉基·利亚基和萨拉·巴拉姆巴纳为第一作者。
“这些研究为设计新型联合疗法打开了大门，这些疗法可能提高胰腺导管腺癌（PDAC，最常见的胰腺癌类型）患者的生存率，”作者们在《PNAS》上写道。“这些结果为开发新的临床试验指明了方向。”
消除治疗耐药性
2021年，针对胰腺癌特定分子驱动因素的药物在经过50多年仅依赖传统化疗的停滞期后首次获批。这些疗法靶向KRAS基因，该基因在约90%的胰腺癌病例中存在突变。尽管这些药物代表了一个重大进步，但其受益有限，因为肿瘤往往在数月内就会适应并产生耐药性。
巴瓦西德花费了数十年研究KRAS并建立胰腺癌实验模型，他的团队特别专注于克服这一耐药性问题。
CNIO团队开发的方法旨在同时阻断KRAS癌基因信号通路上的三个不同节点，而不是仅靶向一个节点。当通路中只有一部分被阻断时，癌细胞常常能够绕过阻断。通过同时中断多个节点，肿瘤很难重新激活该通路。在小鼠模型中，通过基因手段移除KRAS信号相关的三个分子，导致胰腺肿瘤永久消失。
靶向链条中的三个环节
将这一概念转化为治疗方案需要能够同时阻断KRAS通路上相同三个节点的药物。为了测试这一策略，研究人员将三种药物组合成一种疗法。该方案包括实验性KRAS抑制剂daraxonrasib、已获批的肺癌药物阿法替尼以及一种名为SD36的蛋白质降解剂。
该团队在三种不同的胰腺导管腺癌小鼠模型中测试了这一三药联合方案。根据发表在《PNAS》上的结果，在检测的每一种模型中，该治疗都引发了强烈且持久的肿瘤消退，且没有显著的毒性。
“这项研究描述了一种三药联合疗法……它诱导了实验性PDAC的强力消退，并避免了肿瘤耐药性的出现。这种三药联合疗法在小鼠中耐受性良好。”
迈向临床试验，但尚未实现
在谈及下一步时，巴瓦西德解释说，该疗法在向人体试验推进之前还需要更多工作。“重要的是要理解，尽管此前从未获得过像本文描述的这种实验结果，但我们目前仍无法对这一三药疗法进行临床试验。”
巴瓦西德还指出，将这种三药联合疗法转化为临床应用还需要进一步的优化和开发。“……尽管存在目前的局限性，但这些结果可能打开通往新治疗选择的大门，从而在不久的将来改善胰腺导管腺癌患者的临床结局。”
参考文献：“A targeted combination therapy achieves effective pancreatic cancer regression and prevents tumor resistance”，作者：Vasiliki Liaki, Sara Barrambana, Myrto Kostopoulou, Carmen G. Lechuga, Elena Zamorano-Dominguez, Domingo Acosta, Lucia Morales-Cacho, Ruth Álvarez, Pian Sun, Blanca Rosas-Perez, Rebeca Barrero, Silvia Jiménez-Parrado, Alejandra López-García, Marta San Roman, Juan Carlos López-Gil, Matthias Drosten, Bruno Sainz, Monica Musteanu, Eduardo Caleiras, Nelson Dusetti, Valeria Poli, Francisco Sánchez-Bueno, Carmen Guerra 和 Mariano Barbacid，2025年12月2日，《美国国家科学院院刊》。DOI: 10.1073/pnas.2523039122
本研究由CRIS抗击癌症基金会、欧洲研究理事会（ERC）、国家研究局（通过欧洲区域发展基金共同资助）、下一代欧盟基金、生物医学研究网络中心（CIBERONC）以及卡洛斯三世健康研究所资助。
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