研究人员开发了一种新型GLP-1受体激动剂，可在维持血糖控制的同时减少恶心和呕吐，为糖尿病和肥胖症治疗提供了一种潜在更安全的方法。根据KFF健康追踪民意调查，目前约八分之一的美国成年人服用Ozempic、Wegovy或Zepbound等GLP-1类药物来管理糖尿病、肥胖症或其他疾病。虽然这些疗法在控制血糖和促进减肥方面效果显著，但许多患者会出现恶心和呕吐等副作用。对于同时患有癌症或HIV等疾病的糖尿病患者来说，在避免体重减轻或食欲抑制的同时维持血糖控制尤为重要。
研究人员目前正在探索使这些疗法更安全、更精准的方法。
靶向信号通路
宾夕法尼亚大学护理学院教授Bart de Jonghe和佩雷尔曼医学院教授Matthew Hayes实验室的一项新研究表明，一种新型激动剂在临床前模型中保持了血糖控制，同时减少了不适和呕吐行为。该化合物采用一种称为"偏向激动作用"（biased agonism）的机制，选择性地激活特定信号通路，从而在不触发不良副作用的情况下实现治疗效果。
Hayes表示："偏向激动作用为我们提供了创造精准医学的机会。GLP-1药物治疗的结果不会是'一刀切'的。"
偏向激动作用的工作原理
当GLP-1激动剂与其受体结合时，它可以激活细胞内的两条主要信号通路。一条通路产生环磷酸腺苷（cAMP），这是血糖的关键调节因子。另一条通路招募β-arrestin蛋白，该蛋白促进受体内化——将受体拉入细胞内，使其可以被回收或再利用——并可能触发替代信号通路。
研究团队研究了一种名为Exendin-4-Phe（Ex-Phe-1）的GLP-1受体激动剂，这是英国研究人员通过在标准GLP-1激动剂Exendin-4中替换一个氨基酸而创建的分子。他们发现，与传统GLP-1药物相比，Ex-Phe-1增加了cAMP的产生，但招募的β-arrestin较少，从而减少了副作用。
临床前测试与物种差异
研究人员在三个临床前模型中测试了Ex-Phe-1。在所有情况下，该激动剂都维持了血糖控制。然而，它对食物摄入和体重的影响在不同物种之间有所差异，与Exendin-4相比控制血糖的程度也是如此。
de Jonghe表示："这些差异可能反映了物种特异性因素，包括药物给药途径、剂量和饮食，以及耐受性或药物清除率的差异。在多种模型中研究这些影响非常重要，因为它可以防止过度概括研究结果。"
研究的下一步
Hayes表示，研究团队目前正在调查为什么减少β-arrestin的招募可能会更广泛地减轻恶心和呕吐，而不仅仅是在GLP-1通路内，这可能会为药物开发带来新的机会。
通过精确定义GLP-1受体激动剂在分子水平上的工作方式，希望这些发现将为新的个性化治疗提供信息，平衡疗效与耐受性。
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