新型药物化合物的良好安全性令科学家感到惊讶，因为这类多年前已被搁置的合成阿片类化合物原本被认为风险过高。
美国国立卫生研究院(NIH)的研究人员发现了一种新型高效阿片类药物，该药物有望用于疼痛治疗和阿片类药物使用障碍的治疗。在发表于《自然》杂志的一项研究中，研究团队在实验动物身上观察了这种新药的效果。他们发现，该药物具有强大的止痛效果，但不会导致呼吸抑制、耐受性或人类成瘾的其他指标。
"阿片类止痛药在医疗用途上必不可少，但可能导致成瘾和过量服用，"美国国立卫生研究院下属国家药物滥用研究所(NIDA)所长诺拉·D·沃尔科夫博士表示，"开发一种高效且没有这些缺点的止痛药将带来巨大的公共健康效益。"
诺拉·D·沃尔科夫博士
国家药物滥用研究所(NIDA)所长
研究团队调查了一类研究不足的合成阿片类化合物——硝氮类(nitazenes)的配方。硝氮类化合物选择性地作用于大脑和周围神经系统中阿片类药物的主要靶点——μ-阿片受体。然而，由于其效力过强，硝氮类化合物在1950年代被搁置。科研团队重新审视了这类化合物，重点是利用它们对μ-阿片受体的选择性，并设计出药理特性更安全的新型硝氮类化合物。
"我们的目标是研究这些药物的特性或药理学特征，"论文高级作者、NIDA研究员迈克尔·迈克尔迪斯博士表示，"我们希望降低其效力并创造一种潜在的治疗药物。我们的发现超出了预期。"
研究团队最初关注一种名为FNZ的化学配方，该配方可给予大鼠并用放射性同位素标记以进行正电子发射断层扫描(PET)。PET成像能够实时追踪药物在整个大鼠大脑中的分布。研究团队发现，FNZ仅短暂进入大脑，大约持续5到10分钟。然而，被称为镇痛作用的止痛效果却持续了至少两个小时。考虑到硝氮类化合物可能有活性代谢物或副产物，研究团队调查了FNZ的代谢物是否可能是导致这种持久效果的原因。这一调查揭示了DFNZ，这是另一种因其在μ-阿片受体上具有极高功效而被称为"超级激动剂"的阿片类药物。
与FNZ携带严重风险（包括呼吸抑制和高度成瘾可能性）不同，DFNZ似乎避免了这些问题。
在临床前治疗剂量下，DFNZ产生了适度且持续的大脑氧含量增加，而非抑制呼吸。重复给药并未导致耐受性、药物依赖性或明显的戒断效应。在14种典型的阿片类戒断症状中，研究人员仅观察到易怒性，通过处理DFNZ处理过的大鼠时的发声来测量。
为了测试该药物的奖励效应（成瘾潜力的重要组成部分），研究团队在经过训练可以按压杠杆获取止痛药剂量的大鼠身上研究了其效果。他们发现，动物很容易自我给予DFNZ，表明它确实产生了一些奖励效应。然而，当药物被生理盐水取代时，动物停止了寻找药物的行为。这种立即的行为变化与研究人员在其他阿片类药物（如海洛因、吗啡和芬太尼）上观察到的情况形成对比。在那些情况下，动物通常会在药物被移除后继续寻找药物。
进一步调查揭示了一个可能的神经化学解释。虽然DFNZ增加了大脑奖赏回路中缓慢作用的多巴胺释放，但它不会触发与强烈药物-线索关联形成相关的快速多巴胺爆发，这些条件反射会驱动成瘾中的渴望和复发。
"DFNZ具有阿片类药物中前所未有的药理学特性，"迈克尔迪斯说，"它是一种高效力、高功效的镇痛药，但在某些情况下，它类似于部分激动剂——以低功效激活受体的药物，这正是科学家认为安全性所需要的。它能够在不产生呼吸抑制的情况下以治疗剂量给药的能力非常重要。"
研究团队的发现挑战了普遍认为高功效μ-阿片受体药物不适合开发为安全镇痛药的观点。事实上，论文作者认为应该探索DFNZ用于阿片类药物使用障碍的治疗，而且它可能优于目前的阿片类激动剂药物，后者有引起呼吸抑制的相关风险。
研究团队将进行额外的临床前研究，以支持向监管机构申请进行DFNZ人体研究的批准。他们认为，包括手术环境中的患者以及患有癌症相关疼痛或慢性疼痛且对有效止痛治疗有特别高需求的患者在内的多个患者群体可能会从DFNZ中受益。
本研究部分得到了NIH内部研究计划和NIH/NIDA资助DA056354的支持。
关于国家药物滥用研究所(NIDA)：NIDA是美国卫生与公众服务部下属美国国立卫生研究院的组成部分。NIDA支持世界上大多数关于药物使用和成瘾健康方面的研究。该研究所开展多种项目以指导政策、改善实践并推进成瘾科学。
关于国立卫生研究院(NIH)：NIH是美国的医学研究机构，包括27个研究所和中心，是美国卫生与公众服务部的组成部分。NIH是进行和支持基础、临床和转化医学研究的主要联邦机构，正在研究常见和罕见疾病的病因、治疗方法和治愈方案。
关于物质使用障碍：物质使用障碍是一种慢性、可治疗的疾病，人们可以从中康复。2022年，美国近4900万人至少有一种物质使用障碍。物质使用障碍部分定义为尽管有负面后果仍继续使用物质。它们也是复发性疾病，在戒断期（不使用物质）后可能重新开始使用。污名化可能使患有物质使用障碍的人不太可能寻求治疗。使用首选语言可以帮助准确报道物质使用和成瘾问题。
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