Lariocidin在其他药物失败的地方成功地打击耐药细菌——通过劫持核糖体的新位点，绕过防御机制，并为新一代抗生素打开了大门。
麦克马斯特大学的研究人员与伊利诺伊大学芝加哥分校的研究人员合作，发现了一种强大的候选抗生素，可以杀死包括对现有抗生素具有耐药性的多种细菌。他们将这一发现发表在《自然》杂志上。
背景
抗生素耐药性是指细菌进化并发展出对现有抗生素的抵抗力，这是一个全球性的公共卫生危机，使得细菌感染的治疗变得困难。2019年，由于抗生素耐药性导致的死亡人数超过450万。
世界卫生组织（WHO）已将革兰氏阴性菌列为关键威胁，因为它们能够发展和传播抗生素耐药性，因此发现新型抗菌药物成为首要任务。
由微生物产生的各种肽类抗生素已被证明在治疗细菌感染方面具有高疗效。这些抗生素大多数是在细胞结构负责蛋白质合成的核糖体外，由抗生素生产微生物基因组中编码的专门肽合成酶产生的。
核糖体合成并在翻译后修饰的肽类正在迅速成为一类新型抗生素。翻译后修饰决定了这些肽的三维结构，促进了它们与目标蛋白的相互作用，并保护它们免受细胞肽酶的降解。
套索肽是一类具有独特、结构受限的结状折叠的生物活性分子，属于核糖体合成并在翻译后修饰的肽类。套索肽作用于多个细菌靶点；然而，尚未发现任何一种套索肽以细菌核糖体为目标。
在这篇《自然》文章中，麦克马斯特大学的Gerry Wright教授及其团队报告了发现一种名为lariocidin的新套索肽，它通过结合细菌核糖体的独特位点而作为广谱抗生素发挥作用。
重要的是，lariocidin不仅通过干扰转位来抑制蛋白质合成，还诱导翻译错误（错码），使其具有双重作用机制。
研究人员指出，lariocidin符合下一代抗生素的三个关键标准：新颖的结构、新的结合位点和独特的机制。
研究
研究人员通过在实验室培养大约一年的时间生成了一系列环境细菌菌株。这种长期培养允许即使是最慢生长的细菌也能生长。
他们制备了单个细菌菌落的甲醇提取物，并对其进行了多重耐药细菌的测试。这导致发现了一种新的套索肽lariocidin，它是由一种名为Paenibacillus的土壤细菌产生的。
通过一系列生化和结构实验，他们发现lariocidin能够通过抑制核糖体蛋白质合成来杀死多种细菌，包括多重耐药菌株。
他们还发现，lariocidin结合到细菌小亚基核糖体的一个独特位点，这明显不同于现有针对小亚基核糖体的抗生素的作用位点。这个独特的结合位点使lariocidin能够绕过细菌为抵抗其他药物而进化出的防御机制。
这种核糖体结合模式主要依赖于与RNA骨架的相互作用，而不是与碱基的相互作用，使其不易因结合位点突变而产生耐药性。
在具有单一核糖体RNA操纵子的实验室适应菌株中，研究人员发现了16S rRNA中的罕见自发突变，这些突变降低了对lariocidin的敏感性——进一步验证了核糖体是其作用靶点。
研究小组强调，开发作用于先前未被利用的核糖体位点的抗生素提供了一种绕过常见耐药机制的方法。
正如研究人员所观察到的，lariocidin的独特结构使其能够克服其他抗生素在靶向细菌核糖体时通常面临的挑战。从机制上讲，抗生素最初通过转运蛋白进入细菌细胞以抑制蛋白质合成，特别是核糖体。然而，细菌可以通过改变或去除这些转运蛋白来阻止抗生素的进入。
另一方面，lariocidin的强正电荷使其能够直接通过膜进入细菌细胞，无需转运蛋白。这一特定特征使lariocidin成为一种广谱抗生素。
由于lariocidin不需要特定的转运蛋白，它可以进入多种细菌物种，从而减少了通过转运蛋白相关机制产生耐药性的可能性。
使用铜绿假单胞菌感染的小鼠模型，研究人员证明lariocidin能够显著降低各种器官中的细菌负荷。他们进一步发现，该肽自发产生耐药性的倾向较低，并且对人细胞没有细胞毒性。
其抗菌活性在模拟宿主环境的营养限制培养基中甚至更强，表明其临床潜力优于在富营养培养基中的标准敏感性测试。
这种增强的效力部分归因于碳酸氢盐的存在，碳酸氢盐增加了细菌膜电位，促进了带正电荷的lariocidin的吸收。
所有这些特性使lariocidin成为一种有前景的候选药物，可用于进一步开发成治疗严重多重耐药细菌感染的临床抗生素。
该研究还鉴定了一种结构相关的异构体lariocidin B（LAR-B），其中包含一个额外的异肽键，形成双套索结构。这可能提高了分子的稳定性，并标志着LAR-B是拟议的新一类（第五类）套索肽的创始成员。
通过对可用细菌基因组进行生物信息学分析，研究人员建议自然界中可能还有其他以核糖体为靶点的套索肽有待发现。
他们在多个细菌门中鉴定了数十个类似lariocidin的生物合成基因簇（BGCs），包括放线菌门、芽孢杆菌门和变形菌门，表明这种抗生素骨架具有广泛的进化分布。
研究人员将lariocidin描述为一种以前未被识别的以核糖体为靶点的套索肽家族的第一个成员，并有可能发现更有效的类似物。
研究人员目前正在努力开发策略，以修改套索肽并大量生产用于临床开发。
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