淀粉样斑块是阿尔茨海默病（AD）的病理标志——这些错误折叠的蛋白质团块积聚在大脑中，破坏并杀死神经元，导致这种广泛神经退行性疾病特有的渐进性认知障碍。
在2021年3月2日发表于《实验医学杂志》（JEM）的一项新研究中，加州大学圣地亚哥医学院、马萨诸塞总医院等机构的研究人员发现了一种新型药物，它可以通过调节（而非抑制）一种参与形成淀粉样斑块的关键酶来预防阿尔茨海默病。
在啮齿动物和猴子的研究中，研究人员报告该药物安全有效，为未来可能的人体临床试验铺平了道路。
“阿尔茨海默病是一种极其复杂且多因素的疾病，迄今为止，有效的治疗甚至预防都无法实现，”资深作者、加州大学圣地亚哥医学院神经科学系教授Steven L. Wagner博士说。“我们的研究结果表明，一种潜在疗法可能预防阿尔茨海默病的关键要素之一。”
淀粉样斑块由称为β-淀粉样蛋白（Aβ）肽的小蛋白片段组成。这些肽由β-分泌酶和γ-分泌酶产生，这两种酶依次切割神经元表面的淀粉样前体蛋白，释放出不同长度的Aβ片段。其中一些片段（如Aβ42）特别容易形成斑块，并且在携带早发性阿尔茨海默病突变倾向的患者中，其产生量升高。
此前曾尝试使用抑制β-分泌酶或γ-分泌酶的药物来治疗或预防阿尔茨海默病，但其中许多药物在人体中表现出高度毒性或不安全性，很可能是因为β-分泌酶和γ-分泌酶还需要切割大脑及其他器官中的其他蛋白质。
因此，Wagner及其同事研究了称为γ-分泌酶调节剂（GSM）的药物的治疗潜力。这类药物并不抑制γ-分泌酶，而是轻微改变其活性，使其产生更少易形成斑块的Aβ肽，同时继续履行切割其他蛋白质靶标的职责。
“GSM提供了减轻与γ-分泌酶抑制剂相关的机制性毒性的能力，”Wagner说。
在这项新的JEM研究中，研究人员创建了一种新型GSM，并在小鼠、大鼠和猕猴身上进行了测试。他们发现，重复低剂量给药可消除小鼠和大鼠体内的Aβ42产生，且未引起任何毒性副作用。该药物在猕猴身上也安全有效，可使Aβ42水平降低高达70%。
随后，这种新型GSM在早发性阿尔茨海默病小鼠模型中进行了测试，在动物开始形成淀粉样斑块之前或之后不久进行给药。在这两种情况下，新型GSM均减少了斑块形成，并减轻了与斑块相关的炎症，而炎症被认为有助于疾病的发展。
作者写道，这些发现表明，这种新型GSM可用于预防性治疗阿尔茨海默病，适用于携带增加阿尔茨海默病易感性的基因突变患者，或脑扫描已发现淀粉样斑块的患者。
“在这项研究中，我们对一种强效GSM进行了药理学表征，基于其临床前特性，其效力似乎等于或超过了以往测试的任何GSM，”合著者、哈佛医学院神经学教授、马萨诸塞总医院遗传学与衰老研究部主任Rudolph Tanzi博士说。
“未来的临床试验将确定这种有前景的GSM在人体中是否安全，并能否有效治疗或预防阿尔茨海默病。”
据估计，美国有500万人患有阿尔茨海默病。根据美国疾病控制与预防中心的数据，65岁以后，阿尔茨海默病患者人数每五年翻一番，到2060年，美国患病人数预计将增加近两倍，达到1400万。目前，该病尚无治愈方法，仅有对症治疗。
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