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在本期节目中，我们将探讨哥本哈根大学Petrine Wellendorph教授及其同事的研究，该研究聚焦于中风患者对有效神经保护药物的巨大未满足临床需求。为了预防中风造成的毁灭性长期影响，该团队通过动物研究展示了一种有前景的新药的神经保护特性。重要的是，该药物针对中风后失调的特定蛋白复合物，因此提供了一种有吸引力的疗法，能改善脑功能和工作记忆。
作为全球第三大死亡和残疾原因，每年有650万人死于中风，而在幸存者中，超过50%的人会永久残疾。中风有两种类型：缺血性和出血性，其中前者最为常见。缺血性中风是由血管阻塞导致大脑部分区域血流受限引起的。没有血液供应，脑细胞会因控制其功能的信号异常、活性氧积累和炎症而死亡。出血性中风则不同，是由血管破裂引起的，导致脑内出血。两种中风都会产生破坏性且往往持久的后果。
要理解缺血性中风时发生了什么，我们先看看正常情况下是什么样。健康的细胞需要血液携带的氧气和葡萄糖才能运作，这些物质产生化学能量分子——三磷酸腺苷（ATP）——为身体所有细胞提供燃料。当血管破裂或被血凝块阻塞时，缺氧的血液会立即影响细胞健康。
进一步解释，由此产生的能量缺乏会导致一种名为谷氨酸的神经递质积累。神经递质是神经元之间突触中的重要化学信使，它们要么帮助传递信号，要么抑制信号。顾名思义，兴奋性神经递质会激发或刺激神经元传递信号，而抑制性神经递质则会减弱信号。
由于谷氨酸是主要的兴奋性神经递质，缺血后其过量会导致细胞信号出现许多问题，从而造成缺血性细胞死亡。细胞和组织的死亡会影响脑功能，特别是感觉运动功能和认知功能，具体取决于大脑受损的位置。感觉运动功能是指大脑受到触觉、视觉或声音等感官刺激后做出运动反应。认知功能则指我们记忆和思考的能力。两者都是我们日常功能的一部分。
对于中风患者的治疗，可以通过物理方式取出或用药溶解阻塞血管的血凝块。这称为再通治疗，因为血管或通道被重新打开。但并非所有患者都符合接受该治疗的标准；而且由于药物必须在中风后尽快给药，症状开始后的治疗时间窗口非常短。即便如此，许多患者仍会遭受永久性损伤，因此迫切需要能改善患者预后的新疗法。
那么，如何改善中风患者的治疗选择呢？治疗开发的一个关键途径是神经保护。神经保护旨在保护神经系统，或者在缺血性中风的情况下，保存和挽救濒死组织。该领域其他研究人员的一篇综述呼吁探索此类神经保护或细胞保护药物，作为现有再通治疗的辅助疗法。先进技术的出现给科学家带来了切实希望，即开发此类疗法不仅可能，而且可能是改善患者预后的关键。
Wellendorph教授及其团队在动物模型中进行了研究，展示了一种源自常见抑制性神经递质的分子具有神经保护作用。要了解这种分子是什么以及如何起作用，首先需要了解它的靶点。
该靶点称为钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶II，即CaMKII。钙是全身重要的信号分子，许多类型细胞的信号通路都依赖它来驱动细胞内过程。CaMKII复合物是这类钙依赖性信号通路的关键介质，尤其是学习和记忆所需的谷氨酸信号。尽管全身（如心脏和大脑）存在四种CaMKII变体，但α和β变体在大脑中尤为突出。因此，它们成为研究人员研究中风神经保护剂的重点。
CaMKIIα的关键作用在于突触可塑性，即突触可根据活动增加或减少来增强或减弱信号传递。就像锻炼肌肉会增强其力量，而不活动会使其减弱一样，持续的活动会加强神经元之间的信号，称为长时程增强（LTP）。相反，活动不足会削弱神经元之间的信号，称为长时程抑制（LTD）。有趣的是，CaMKIIα既能诱导长时程增强，也能诱导长时程抑制。普遍认为，突触可塑性是大脑将经历转化为记忆所必需的。事实上，研究人员认为理解突触可塑性机制可以解释正常和病理条件下的脑功能。
那么，在缺血条件下，CaMKIIα到底发生了什么？我们知道，缺血条件会促进CaMKIIα内部苏氨酸286的磷酸化失调，而这种修饰对于CaMKII执行其在突触可塑性中的各种功能至关重要。CaMKIIα的失调会导致细胞死亡机制的激活以及神经元长时程增强的改变，最终改变脑功能和记忆。需要更多研究来理解潜在机制并为治疗开发开辟途径。
Wellendorph教授及其同事将该蛋白复合物视为缺血性中风神经保护的潜在靶点。先前表明抑制CaMKII可减少细胞死亡的研究令人鼓舞，但研究人员表示，任何抑制CaMKII的潜在疗法都可能带来抑制突触记忆的潜在缺点，因此不仅可能影响病理过程，还可能影响该蛋白的正常生理功能。
治疗性抑制剂必须对其靶点具有特异性，即它们必须在所用剂量下只识别并结合预期靶点，而不作用于其他靶点。如果特异性不足，抑制剂会产生称为脱靶效应的不良作用。因此，常用的CaMKII抑制剂有一个局限性：它们无法区分全身各处的CaMKII变体，例如可能导致不良的心脏副作用。
γ-氨基丁酸（GABA）是中枢神经系统中一种丰富的抑制性神经递质。其代谢物γ-羟基丁酸（GHB）天然存在于大脑中，对大鼠和小鼠的研究表明其具有神经保护作用。此外，GHB对CaMKIIα具有特别强的亲和力，这意味着它可以特异性地靶向这种在中风中至关重要的变体，但在脑中也有其他靶点。为了推进这一点，科学家开发了专门靶向CaMKIIα的GHB类似物。
从结构上看，CaMKIIα是一个复杂的复合物，由一个中心枢纽结构域构成，该结构域包围并连接蛋白质亚基。在2021年的论文中，研究人员首次揭示了该中心枢纽结构域内特定结合位点的详细信息。一种名为3-羟基环戊-1-烯甲酸（简称HOCPCA）的GHB类似物与该复合物完美匹配，对CaMKIIα表现出极好的选择性，并且结合力比GHB更强。他们发现，这些GHB类似物的结合位点可以“塑形”以适合CaMKIIα枢纽结构域的空腔，从而使其对该α变体具有特异性，进而减少了不良的脱靶效应。此外，它还能透过血脑屏障，并对病理状态具有特异性，意味着它不会干扰正常的生理功能。
在最近这项创新研究中，研究团队希望查明HOCPCA在中风中是否具有神经保护作用。他们通过对不同组小鼠诱导两种中风类型（模型）来实现这一点。一种模型代表大脑中动脉（大脑供血的关键动脉，常受人类中风影响）的永久性阻塞。以下简称闭塞模型。另一种模型称为血栓栓塞性中风模型，其中阻塞不是永久性的，血流会恢复。研究人员解释说，这种模型更接近人类发生的情况，因为血流会缓慢恢复。他们的研究是首次在这种模型中检查CaMKIIα异常。
他们的发现清楚地表明，HOCPCA可以减少中风后CaMKIIα的失调，改善小鼠的感觉运动功能和认知功能。研究团队还提出，CaMKIIα激活所需的苏氨酸286磷酸化对细胞信号的影响可能因CaMKIIα位于胞质还是细胞膜而不同。
研究人员发现，HOCPCA可以逆转缺血诱导的胞质CaMKIIα苏氨酸286磷酸化的已知减少，从而提供神经保护。然而，我们仍然不知道它具体是如何做到的。我们也不知道HOCPCA如何减轻炎症，需要更多研究来了解这一点。有趣的是，HOCPCA在血栓栓塞性中风中的效果不如闭塞模型，研究人员认为这可能是因为血栓栓塞性中风中恢复的血流可能进一步刺激CaMKIIα失调。
这种针对中风病理中CaMKIIα失调的特异性药物的发现，为它有一天能成为患者的有效治疗方法带来了新的希望。然而，现在还需要进一步研究来确定这些结果能否从动物转化到人类。
本集节目就到这里——感谢收听。Wellendorph教授及其团队的原始研究链接将在下方节目笔记中提供，一如既往，请订阅Research Pod以获取更多最新科学资讯。
下次再见。
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