新型药物时代的乳腺癌脑转移治疗

摘要亮点

• 乳腺癌脑转移(BCBMs)临床挑战日益增加，这主要是因为患者生存期延长和中枢神经系统受累的检测技术得到改进。

• 具有颅内活性的系统性治疗正在重塑BCBM的管理方式，补充或延迟局部治疗。

• 靶向药物和抗体药物偶联物(ADCs)改善了HER2+型疾病的预后，而针对HR+/HER2−型和三阴性乳腺癌(TNBC)的新选择正在涌现。

• 在临床试验中更广泛地纳入中枢神经系统疾病患者，对BCBMs的治疗策略至关重要。

摘要

乳腺癌脑转移(BCBMs)是发病率和死亡率的主要原因，在各种分子亚型中仍然是一个关键的未满足临床需求。由于系统性治疗的改进延长了转移性乳腺癌患者的生存期，以及神经影像学的进步使中枢神经系统(CNS)疾病能够更早被检测到，BCBMs的发生率正在上升。历史上，由于许多系统性药物穿透血脑屏障的能力有限，管理主要依赖于手术和放疗等局部方法。然而，随着具有临床意义的颅内活性系统性治疗的发展，治疗格局正在迅速演变。在激素受体阳性/HER2阴性乳腺癌中，治疗选择正在扩大，靶向治疗和新型内分泌疗法可能达到具有治疗意义的中枢神经系统浓度。此外，针对PI3K/AKT/mTOR通路的治疗以及抗体药物偶联物(ADCs)的日益广泛应用，包括在HER2低表达和超低表达疾病中使用德曲妥珠单抗，可能会进一步拓宽系统性治疗策略。在HER2阳性乳腺癌中，能够穿透血脑屏障的酪氨酸激酶抑制剂和高度活性的ADCs显著改善了预后。基于图卡替尼的联合治疗和德曲妥珠单抗在前瞻性试验中展示了显著的颅内活性，支持即使在活动性脑转移存在的情况下也采用系统性治疗，从而改变了治疗范式。最后，在三阴性乳腺癌中，预后仍然较差，但ADCs、基于免疫疗法的策略以及针对种系BRCA突变疾病的PARP抑制剂正在研究中。一个主要的局限性是在临床试验中脑转移患者代表不足。本综述总结了针对不同亚型BCBM的系统性治疗的现有证据，并强调了需要开展纳入中枢神经系统疾病的临床试验，以及开发有效的具有中枢神经系统活性的治疗方法。

引言

乳腺癌(BC)是女性最常见的癌症，占全球新诊断肿瘤总数的10%以上。尽管药物开发取得了显著进展，乳腺癌仍然是癌症相关死亡的主要原因。脑转移(BM)从乳腺癌(BCBM)可导致更差的临床结局，并伴随着广泛的神经功能障碍，显著影响生活质量。

随着转移性乳腺癌(MBC)患者生存期的持续改善，脑转移(BM)的累积发生率预计会上升。神经影像学的进步进一步放大了这一趋势，这些进步增强了有症状和无症状中枢神经系统(CNS)病变的检测能力。BM的发生率在不同分子亚型之间存在差异。最近的一项荟萃分析报告显示，在激素受体阳性(HR+)/人表皮生长因子受体2阴性(HER2-)MBC中，BM发生率约为15%，在HER2+型疾病中约为31%，在三阴性乳腺癌(TNBC)中约为32%，这突显了生物学异质性。此外，BM可能对治疗表现出独特的耐药机制，并与原发肿瘤不一致；大约一半的原发HER2阴性肿瘤可能会转变为HER2低表达甚至HER2阳性BM，这表明原发肿瘤和转移病灶之间存在分子差异。BM诊断后的中位总生存期(OS)约为8-9个月，在HER2+亚型中观察到更长的生存期，而在TNBC中预后较差。

无论亚型如何，BM都可能伴随有共同管理范式的症状。BM的对症治疗通常包括皮质类固醇和抗癫痫药物。局部治疗，如手术和放疗(RT)，对肿瘤生物学的依赖性较低。手术可以快速缓解占位效应，减少对皮质类固醇治疗的需求，并为组织病理学评估提供组织。放疗以全脑放疗(WBRT)或立体定向放射外科(SRS)的形式进行，是一种非侵入性替代方案，也是更受青睐的选择。虽然WBRT在某些情况下可能改善生存期，但其长期神经认知风险必须仔细权衡。近年来，当技术上可行时，SRS已成为脑部放疗的首选方案，因为它显示出比WBRT更能显著改善症状和生活质量。传统上，由于血脑屏障(BBB)的选择性通透性，它一直是有效系统性治疗BCBM的主要障碍。然而，在转移存在的情况下，肿瘤诱导的新生血管形成导致BBB破坏，这种破坏可以通过脑部放疗进一步增强，形成更具通透性和异质性的血瘤屏障(BTB)，允许药物不同程度地渗透，包括对大分子如抗体的渗透。系统性治疗的选择越来越多地由分子亚型驱动。局部和系统性治疗是互补的，因为BM的管理是多学科的，包括手术、放疗和系统性治疗。在所有主要乳腺癌亚型中，新型系统性疗法正在改变治疗范式。尽管几种新药物已证明能改善BC的临床结局，但对BM控制的效果仍然不佳。那些已证明能改善MBC中枢神经系统控制并带来更好预后的药物主要是为HER2+ MBC开发的，包括酪氨酸激酶抑制剂和抗体-药物偶联物(ADCs)。

尽管取得了这些进展，许多这些药物对中枢神经系统的疗效的可靠数据仍然有限，它们穿透血脑屏障的能力也常常不确定。由于活动性BM患者预后较差且症状管理独特，他们通常被排除在临床试验之外，因此我们对新药物在BM方面的疗效数据有限。在这篇综述中，我们总结了乳腺癌脑转移系统性治疗的当前情况，重点关注新兴疗法及其临床意义。

HR+/HER2-型乳腺癌

HR+/HER2-是中枢神经系统播散发生率最低(约15%)的乳腺癌分子亚型。尽管如此，来自这一亚型的脑转移患者负担仍然相当大，并且通常缺乏基于指南的适当推荐。HR+/HER2-型疾病通常对内分泌治疗(ET)敏感，而新型疗法正逐渐将化疗推向更后期的治疗线，转而支持内分泌治疗、靶向治疗和抗体药物偶联物(ADCs)。

HER2+型乳腺癌

近三分之一的HER2+型乳腺癌患者最终会出现中枢神经系统受累，而由于目前不推荐对无症状脑转移进行筛查，这一发生率可能被低估，尽管很大一部分专家认为在HER2+患者中进行脑转移筛查可能是潜在的标准做法。

脑转移的存在与生存期缩短相关，自中枢神经系统疾病诊断以来的中位总生存期(mOS)约为13个月。预测更短脑转移时间的预后因素...

三阴性乳腺癌

三阴性乳腺癌(TNBC)的特点是发展为脑转移的风险很高，三分之一的患者最终会出现中枢神经系统受累。脑转移诊断后的生存时间明显短于其他亚型，因为超过一半的患者最终在一年内死亡，并且中枢神经系统更常是转移扩散的首个部位。

种系BRCA携带者的乳腺癌

在约5%的新诊断乳腺癌中发现了种系BRCA 1/2(gBRCA1/2)突变。gBRCA1突变与诊断时年龄较轻、分化差和更高比例的三阴性乳腺癌相关，而gBRCA2突变则更常与HR+/HER2-型肿瘤相关。

gBRCA1/2突变与更高的脑转移发展风险相关，发生率接近50%，并且中枢神经系统结局更差。三阴性乳腺癌中发展为脑转移的风险...

新型药物与局部治疗的联合

各种试验已经研究了局部治疗和系统性治疗的联合，以评估它们的协同作用和可能增加的毒性。

回顾性研究表明，卡培他滨与放疗联合使用似乎是安全的。

内分泌治疗(ET)和放疗(RT)被认为具有协同作用，因为他莫昔芬和芳香化酶抑制剂(AIs)似乎能增加放射敏感性。临床前数据表明，使用阿贝西利治疗的模型中放射敏感性增强。放疗和CDK4/6抑制剂的联合...

结论

脑转移(BM)对所有分子亚型的乳腺癌都构成了主要的临床挑战，并且仍然与显著的发病率和有限的生存期相关。然而，BCBM的治疗格局正在迅速演变，这得益于具有临床意义的颅内活性的有效系统性疗法的发展。历史上，局部治疗被认为是BCBM管理的基石，这一范式正逐渐被更整合的、基于生物学的...

利益冲突声明

作者声明以下可能被视为潜在利益冲突的财务利益/个人关系：GC从默克公司获得了研究资助；从Ellipses Pharma获得了酬金；从罗氏/基因泰克、辉瑞、第一三共和阿斯利康获得了参加会议和/或旅行的支持；在欧洲肿瘤内科学会(ESMO)、欧洲乳腺癌专家学会和ESMO Open担任领导职务；是罗氏/基因泰克...