药物基因组学（Pharmacogenetics）可通过根据遗传特征定制药物治疗，提高心血管疾病（CVD）治疗效果并减少试错治疗。遗传变异性影响对常见CVD药物的反应，包括抗血小板药物（氯吡格雷和阿司匹林）、抗凝药（华法林）、他汀类药物以及抗高血压药物（ACE抑制剂和β受体阻滞剂）。理解这些基因多态性（polymorphisms）可以提高疗效和安全性。尽管已有进展，仍需进一步研究优化药物基因组学的应用，推动个性化医疗以改善CVD治疗结局。
抗血小板治疗的药物基因组学
嘌呤受体拮抗剂的药物基因组学
急性冠脉综合征（ACS）患者、卒中患者或接受经皮冠状动脉介入治疗（PCI）的患者通常接受口服抗血小.py
小板治疗，如替卡格雷、普拉格雷和氯吡格雷。这些药物通过阻断血小板嘌呤受体P2Y12（P2RY12），防止ADP刺激血小板聚集而发挥作用。氯吡格雷是使用最广泛的P2Y12抑制剂。氯吡格雷与阿司匹林联合使用是公认的双重抗血小板治疗方案，用于预防缺血性心血管事件。
氯吡格雷和非噻吩并吡啶类药物的治疗靶点
这些药物的治疗靶点是P2Y12受体，通过阻断ADP作用防止血小板激活。氯吡格雷是一种第二代噻吩并吡啶类前药，其在肠道吸收后由肝脏中的多种酶转化成活性成分。氯吡格雷的吸收由ABCB1基因编码的P-糖蛋白（P-gp）调控。约85%的吸收氯吡格雷由羧酸酯酶1（CES1）水解为无活性代谢物，并通过尿液或粪便排出。约15%的氯吡格雷在肝脏中通过CYP450酶代谢，其中CYP2C19、CYP1A2和CYP2B6首先将其转化为2-氧代氯吡格雷（中间代谢物），随后由CYP2C9、CYP3A4、CYP2B6和CYP2C19以及PON1酶进一步转化为活性硫醇代谢物。活性代谢物不可逆地结合血小板膜上的P2Y12受体，抑制ADP，防止纤维蛋白原与GPIIb/IIIa受体结合及ADP介导的GPIIb/IIIa复合物激活，从而防止血小板激活并发挥抗血小板作用（图1）。
图1：氯吡格雷作用机制
氯吡格雷的肠道吸收由P-糖蛋白（P-gp）限制，P-gp由ABCB1编码。CES1水解85%的氯吡格雷为无活性代谢物。仅15%的氯吡格雷由肝脏中的CYP450酶转化为2-氧代氯吡格雷（无活性中间体）。随后，CYP450和PON1酶将2-氧代氯吡格雷转化为活性代谢物（硫醇），结合于血小板表面P2Y12受体，防止ADP激活GPIIb/IIIa复合物，从而抑制血小板激活。
第三代谢噻吩并吡啶类药物普拉格雷比氯吡格雷具有更好的药代动力学特性。普拉格雷在肠道吸收后由肠道酯酶转化为中间代谢物硫内酯，仅需一个肝脏代谢步骤即可生成活性代谢物，主要由CYP3A4和CYP2B6代谢，CYP2C19和CYP2C9贡献较小。非噻吩并吡啶类药物环戊基三唑并嘧啶（CPTP）替卡格雷在肠道中迅速吸收，通过可逆性结合直接作用于P2Y12受体，无需额外生物转化即可激活。
影响氯吡格雷反应的遗传多态性
尽管氯吡格雷是使用最广泛的抗血小板药物之一，其在某些患者群体中的作用存在差异。CYP2C19基因的遗传多态性是影响个体对氯吡格雷反应的主要因素。CYP2C19在活性代谢物形成中起关键作用，参与图1所示的两个代谢步骤。然而，CYP2C19基因多态性常见，已有超过25个等位基因被发现，每个等位基因具有不同程度的酶活性，导致患者间抗血小板作用存在显著差异。
在功能缺失（LOF）等位基因中，*CYP2C19**2和*3最为常见且研究最广泛。纯合或杂合患者分别被归类为弱代谢者和中等代谢者，因为它们的酶活性几乎完全缺失或降低。Ellithi等人报告，CYP2C19 LOF携带者体内氯吡格雷活性代谢物水平显著降低，血小板反应性升高，并增加缺血性事件的风险。已有研究指出，*CYP2C19**2和*3等位基因的存在增加了氯吡格雷抵抗的风险。此外，这些等位基因可能是氯吡格雷治疗后升高的血小板反应性的独立预测因子。在中国缺血性卒中患者中，CC基因型与氯吡格雷治疗后不良功能结局相关。C等位基因也与更高的缺血性卒中风险相关。然而，研究结果并不一致，这些多态性可能增加COX-1活性，但对阿司匹林的血小板反应无影响。
TBXA2R基因的rs4523多态性与接受阿司匹林治疗的CAD患者血小板聚集相关。TT和CT基因型患者表现出比CC基因型更高的血小板聚集。在既往研究中，TT纯合子也表现出与AR相关的升高的血小板反应性。然而，其他研究未发现TBXA2R rs1131882与AR之间存在关联。
PEAR1基因的rs12041331 G>A变体与阿司匹林治疗后血小板反应性相关。PEAR1编码一种在内皮细胞和血小板中表达的I型膜蛋白。最近一项临床结局分析显示，阿司匹林与PEAR1变体之间的关联与出血、心血管事件和脑血管事件有关；然而，这些临床结局与该PEAR1变体之间无显著关联。但PEAR1 rs12041331的效应可能因卒中亚型和阿司匹林用于初级或次级预防而异。Li等人最近发表的一项药理基因组学分析显示，PEAR1 rs12041331仅在单独接受阿司匹林治疗的小动脉闭塞亚型卒中患者中与功能结局显著相关。因此，不同研究中PEAR1 rs12041331变体结果的差异可能源于患者疾病严重程度的不同。因此，PEAR1 rs12041331可能仅在特定卒中亚型患者中与阿司匹林相互作用。需要进一步研究确认这些结果。
抗凝药物的药物基因组学
华法林的药物基因组学
华法林是全球最常用的口服抗凝药物，用于治疗和预防血栓栓塞性疾病，并预防房颤（AF）患者的卒中。华法林以R和S对映体的外消旋混合物形式给药。S对映体比R对映体强3-5倍，通过不同的代谢途径清除。CYP2C9是S-华法林代谢的主要酶，而CYP1A1、CYP1A2和CYP3A4是R-华法林的代谢酶（图3）。
图3：华法林作用机制
华法林抑制维生素K的活性形式的形成。华法林——临床上以R和S对映体等量混合的形式存在——抑制维生素K氧化还原酶复合体1（VKORC1），从而阻止维生素K1还原为维生素KH2。KH2是γ-谷氨酰羧化酶（GGCX）表达和激活凝血因子II、VII、IX和X所必需的辅因子（修改自参考文献101）。图由Bio Render.com生成。
华法林产生抗凝作用的机制是通过抑制维生素K氧化还原酶复合体1（VKORC1）酶，该酶将维生素K环氧化物转化为维生素K1，再进一步转化为维生素KH2。维生素KH2是γ-谷氨酰羧化酶（GGCX）激活凝血因子II、VII、IX和X所必需的辅因子。维生素K1由CYP4F2酶代谢为羟基维生素K1，降低可还原为KH2的维生素K1量，从而降低抗凝作用。华法林治疗面临狭窄的治疗指数和个体间剂量需求与反应的广泛差异。因此，定期监测国际标准化比值（INR）对于确保最佳抗凝和降低INR过低（血栓风险）或过高（出血风险）至关重要。
影响华法林反应的遗传多态性
遗传多态性显著影响剂量需求，但在临床实践中很少被纳入。华法林是首个建立药理基因组剂量指南的药物。根据2017年临床药理基因组实施联盟（CPIC）指南，基因型指导的华法林治疗基于CYP2C9、VKORC1、CYP4F2和rs12777823的变异。这些指南使用经过验证的药理基因组算法来确定适当剂量。
携带CYP2C9和VKORC1多态性的患者可能需要调整初始剂量以实现预期抗凝效果，因为这些变异导致华法林代谢减慢和敏感性改变。三项大型随机对照试验（COAG、EU-PACT和GIFT）评估了基因型指导的华法林剂量策略与固定剂量（如5 mg/天）或临床指导剂量策略的比较。EU-PACT和GIFT试验显示更好的结局，而COAG试验未发现基因型指导与临床指导剂量方法之间有差异。
*CYP2C9**2、*3、*5、*6、*8和*11等变体与CYP2C9酶功能降低相关，导致S-华法林清除减少，因此需要更低剂量。欧洲人群中最常见的等位基因是*2和*3，而非洲人群中主要是*5、*6、*8和*11等位基因。携带这些基因型的个体需要更低的华法林剂量。
VKORC1基因编码华法林靶酶维生素K环氧化物还原酶蛋白。VKORC1在维生素K循环中的限速步骤是将维生素K环氧化物转化为维生素K。VKORC1启动子区常见变异c.1639 G>A（rs9923231）与VKORC1表达降低相关，携带该变异的患者需要较低的华法林剂量。亚洲人群更可能携带-1639 AA（易感）基因型，而欧洲后裔中该基因型较少，非洲裔美国人更可能携带-1639 GG（低敏感性）基因型。这些人群差异表明，遗传背景在影响ACE抑制剂疗效和安全性方面具有潜在作用，进一步凸显将遗传因素纳入个体化治疗策略的重要性。
讨论
药物基因组学已成为优化CVD治疗、减少不良反应和提高疗效的关键。本文综述了基因多态性如何影响CVD药物的代谢、转运和治疗靶点。影响心血管药物反应的主要基因变异包括CYP2C19多态性对氯吡格雷反应的影响、CYP2C9和VKORC1多态性对华法林剂量的影响、SLCO1B1变异与他汀类药物诱导肌病风险相关，以及CYP2D6多态性对β受体阻滞剂代谢的影响，尤其是美托洛尔。此外，ACE插入/缺失（I/D）多态性影响ACE抑制剂的反应。
新兴或初步研究的基因变异，如MALL基因与华法林反应、EYA1与阿司匹林诱导溃疡、KCNIP4与ACE抑制剂诱导咳嗽的关联，虽然显示潜力，但还需进一步研究以确认其临床相关性。医疗从业者应认识到，目前“主要”变异可用于指导临床决策，而新兴变异则提示药物基因组学的不断进展，未来可能具有重要临床意义。
对氯吡格雷、华法林、他汀类和β受体阻滞剂等药物进行药理基因组检测可实现更精确的基因型指导治疗。然而，将药理基因组学知识整合到临床实践仍存在显著差距。例如，尽管CYP2C19检测与氯吡格雷反应相关性明确，但其临床应用因成本、基因检测获取困难以及在不同人群中的相关性争议而受限。此外，对非欧洲人群的研究仍不足，引发对药理基因组学发现跨种族适用性的担忧。这些差异凸显了开展更具包容性的研究，以制定人群特异性建议的重要性。
创新领域如多基因风险评分、基于机器学习的药理基因组模型和新一代测序技术，为识别新生物标志物和治疗靶点提供了前景。未来研究必须整合药理基因组数据与蛋白质组学、代谢组学等其他组学方法，以更好地理解药物反应的遗传变异性。在全球范围内推广个性化医学依赖于克服物流和监管障碍，如基因检测的可负担性和医疗提供者的教育。尽管药理基因组学已显著推进我们对药物反应变异的理解，但将其全面纳入临床实践仍需进一步研究、基础设施建设和利益相关方合作。解决这些挑战将有助于充分发挥药理基因组学在改善全球心血管结局中的潜力。
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