科学家报告称，一种新型小分子药物通过阻断已知会触发神经元凋亡的脑内有毒离子流动，成功恢复了阿尔茨海默病（AD）小鼠模型的脑功能和记忆。研究团队认为，该药物可用于治疗AD以及其他神经退行性疾病，如帕金森病和肌萎缩侧索硬化症（ALS）。
“这是首款能通过直接阻断离子从神经细胞膜泄漏来调控记忆丧失的药物分子，”加州大学圣地亚哥分校生物工程学教授、该研究共同资深作者拉特内什·拉尔博士表示。该研究题为《二苯基吡唑化合物anle138b阻断Aβ通道并挽救淀粉样病变小鼠模型的疾病表型》，发表于《EMBO分子医学》期刊。
研究者指出：“阿尔茨海默病是一种最终导致痴呆的毁灭性神经退行性疾病，目前尚无有效治疗方法。我们证明，无论是在病理发生前还是发生后口服给药，化合物anle138b均能恢复阿尔茨海默病小鼠模型的海马体突触可塑性、转录可塑性以及空间记忆。”
“在机制层面，我们提供证据表明anle138b在不改变膜嵌入Aβ寡聚体结构的前提下，阻断了淀粉样蛋白β（Aβ）孔道的导电活性。总之，数据表明anle138b是一种新型且前景广阔的化合物，可用于治疗AD相关病理，值得进一步研究。”
多项研究已将AD与Aβ和tau蛋白的累积联系起来。一种理论认为，这些蛋白簇在神经细胞膜上形成孔道，导致离子不受控地进出，从而改变细胞内离子水平并触发神经元功能障碍与细胞死亡。
新药anle138b通过阻断这些孔道，防止离子在神经细胞内外移动。anle138b能附着于Aβ和tau蛋白簇，并使这些簇形成的孔道失活。
研究人员将anle138b给予具有阿尔茨海默病样症状遗传倾向的小鼠。这些小鼠表现出脑功能异常、记忆损伤以及脑内高水平的Aβ或tau蛋白。anle138b治疗使小鼠脑活动恢复正常并改善了学习能力。
该研究由德国神经退行性疾病中心、哥廷根大学医学中心、布伦瑞克工业大学、马克斯·普朗克生物物理化学研究所、哥廷根脑部纳米级显微与分子生理学中心以及加州大学圣地亚哥分校共同主导。
马克斯·普朗克生物物理化学研究所教授、研究共同资深作者克里斯蒂安·格里斯因格博士指出：“该药物口服后可抵达脑部，因此易于给药。我们目前正在开展毒理学研究，以期最终将anle138b应用于人类。”
研究团队提醒，由于该药物迄今仅在小鼠身上测试，其在人类中的效果尚不明确。“我需要强调，现有动物模型均无法完全重现AD患者症状，因此解读此类数据时需谨慎。然而，我们的研究提供了证据，表明anle138b具有神经保护潜力，”德国神经退行性疾病中心与哥廷根大学医学中心高级研究员、研究共同资深作者安德烈·费舍尔博士表示。
德国合作者将推进神经退行性疾病患者的临床研究，而拉尔博士及其加州大学圣地亚哥分校雅各布工程学院研究团队则特别关注将anle138b测试于多种与淀粉样蛋白引发的有毒离子流动相关的其他疾病，包括糖尿病、结核病及某些癌症类型。拉尔博士团队已对淀粉样离子通道及其在这些疾病中的作用开展了广泛研究。“利用anle138b阻断淀粉样通道的离子渗漏，可能成为多种疾病的高效疗法，”拉尔博士表示。
拉尔博士担任加州大学圣地亚哥分校医学工程研究所下设卓越纳米医学与工程中心的联合主任。其研究团队还将利用专利 Pending 的“纳米碗”技术进行药物靶向递送——这种磁导向纳米粒子可装载药物与诊断分子，将其运送到体内特定部位并按需释放。未来研究将聚焦于使用这些纳米碗将anle138b递送至脑部，以及受毒Aβ离子通道影响的其他病变组织与器官。
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