弗吉尼亚联邦大学马斯癌症综合中心的研究团队发现了一种创新方法：利用已获批治疗心律失常的药物选择性靶向淋巴瘤中特定酶的功能，有效杀死癌细胞并减少肿瘤生长，且几乎不产生毒性。近期发表在《药理学研究》期刊的成果为癌症精准医学的未来发展奠定了基础。
研究资深作者、马斯癌症中心退伍军人健康副主任兼里士满退伍军人事务癌症中心主任罗纳德·加滕豪斯医学博士表示："这些发现重新定义了我们对USP11酶的理解，并揭示了现有心脏病药物RBF4的抗肿瘤作用，为淋巴系统恶性肿瘤及其他癌症提供了新的治疗路径。"
USP11属于调控细胞内蛋白质稳定性的去泛素化酶（DUB）家族。多年来，DUB抑制剂的研发集中于阻断酶促反应发生的催化活性位点，但该策略面临重大挑战：DUB家族成员的活性位点结构高度相似，难以实现选择性抑制而不产生脱靶效应；此外，许多催化抑制剂存在药物特性差且在生物系统中效果有限的问题。
弗吉尼亚联邦大学团队另辟蹊径，未参与竞争激烈的活性位点抑制剂研发，而是靶向USP11的泛素样（UBL）结构域——一个使USP11能与蛋白质伙伴相互作用的非催化支架区域。这一战略选择使他们得以利用USP11独有的结构差异，将其与USP4、USP15等近亲家族成员区分开来。
研究合著者、弗吉尼亚联邦大学医学院助理教授班迪什·卡皮迪亚哲学博士指出："本研究建立了靶向肿瘤细胞非酶功能的新范式，将RBF4和RBF11定位为首创原型分子，有望为下一代癌症精准医学奠定基础。通过聚焦USP11的支架功能而非催化活性，我们揭示了侵袭性癌症中的新型治疗脆弱点。"
弗吉尼亚联邦大学药学院荣誉教授格伦·凯洛格哲学博士领导了本发现的核心计算化学工作。其团队通过基于结构的虚拟筛选分析了超过1000万种化合物，最终锁定能选择性结合USP11支架结构域的分子RBF4。
这些抑制剂对弥漫大B细胞淋巴oma细胞展现出强大活性，同时基本不影响正常细胞。淋巴瘤起源于人体免疫系统细胞，其中弥漫大B细胞淋巴瘤是最常见且生长最快的非霍奇金淋巴瘤类型，约占所有淋巴瘤病例的三分之一。
在MYC驱动淋巴瘤的相关临床前模型中，RBF4显著抑制肿瘤生长、阻止转移扩散并减少积液，且未观察到对周围组织的损伤。研究发现RBF4在化学结构上与FDA批准的心律失常治疗药物决奈达隆完全相同。这一偶然发现开启了重用现有药物治疗癌症的可能性，有望通过利用已建立的安全数据加速临床试验进程。
"该分子已在患者中使用且无显著毒性，这令人安心，因为我们现在知道它在临床环境中已能安全有效地用于特定患者，"数十年来一直研究RNA翻译与淋巴瘤的加滕豪斯表示。此项工作基于卡皮迪亚和加滕豪斯此前发表在《自然·通讯》的研究，该研究证实USP11在调控淋巴瘤细胞蛋白质生产中起关键作用，是极具吸引力的治疗靶点。
展望未来，研究人员正与血液肿瘤学家维克多·亚兹贝克医学博士合作，计划在马斯癌症中心开展RBF4治疗淋巴瘤的临床试验。若初期临床试验证实RBF4有效，则有充分证据表明该药物可能靶向多种其他肿瘤——USP11此前已被证实与乳腺癌、宫颈癌、结直肠癌、食道癌、肝癌、卵巢癌和胰腺癌等相关。
本研究其他合作者包括弗吉尼亚联邦大学医学院的福鲁姆·卡亚斯塔哲学博士和阿尼尔班·罗伊乔杜里哲学博士、药学院的诺亚·赫林顿哲学博士，以及来自马里兰医疗系统和里士满退伍军人事务医疗中心的其他研究者。
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