2024年11月12日，马萨诸塞州剑桥——Insilico Medicine（以下简称“Insilico”），一家临床阶段的生成式人工智能（AI）驱动的生物技术公司，今日宣布其使用生成式AI开发的新型药物ISM001-055在治疗特发性肺纤维化（IPF）的二期临床试验中取得了积极的顶线结果。ISM001-055是一种潜在的同类首创小分子，针对TNIK（Traf2-和NCK-相互作用激酶）。该药物的发现、设计和开发过程，包括目标发现、生成化学、多项体外和体内实验以及一期临床研究结果已于2024年3月在《自然生物技术》杂志上发表。其药物化学部分的研究成果于2024年10月在《药物化学杂志》上发表。TNIK在年龄相关疾病中的潜在额外作用于2024年6月在《细胞药理学趋势》杂志上发表。
亮点：
- ISM001-055在IPF患者中表现出良好的安全性和耐受性，具有有利的药代动力学（PK）特征。
- 接受ISM001-055治疗的患者在疗效终点上显示出剂量依赖性的改善，具体表现为12周时用力肺活量（FVC）的变化。
“我对在ISM001-055治疗的IPF患者中观察到的积极结果印象深刻，特别是FVC的显著改善。这不仅反映了ISM001-055可能减缓疾病进展的潜力，还表明它可能有停止甚至逆转疾病的能力。”北京协和医学院教授、ISM001-055二期临床试验的主要研究者徐佐军博士表示，“AI作为一种先进技术，已经在医疗实践的许多方面发挥着关键作用，包括药物发现和临床研究，我们期待看到它为患者带来的真正临床益处。”
ISM001-055的二期临床试验（NCT05938920）是一项双盲、安慰剂对照试验，在中国21个地点招募了71名IPF患者。患者被随机分配接受安慰剂、每日一次30毫克（QD）、每日两次30毫克（BID）或每日一次60毫克（QD）的ISM001-055，持续12周。ISM001-055二期临床试验的顶线结果包括：
- ISM001-055在所有剂量组中均表现出良好的耐受性。大多数药物相关的不良事件均为轻度或中度。最常见的ISM001-055相关不良事件是腹泻（14.8%）和肝功能异常（14.8%）。
- ISM001-055在IPF患者中的药代动力学特征与健康受试者的一期研究结果一致，半衰期为7-12小时。此外，60毫克QD的暴露比例高于30毫克BID。
- 接受ISM001-055治疗的患者在12周内所有剂量下均表现出剂量依赖性的肺功能改善。最高剂量60毫克QD组的FVC平均改善98.4毫升，而安慰剂组的FVC平均下降62.3毫升。
- 接受ISM001-055治疗的患者在预测用力肺活量（ppFVC）的百分比上也表现出剂量依赖性的趋势。最高剂量60毫克QD组的ppFVC平均改善3.05%，而安慰剂组的ppFVC平均下降1.84%。
- 生活质量和功能指标的改善也通过Leicester咳嗽问卷（LCQ）评分从第0周到第12周的变化进行了评估。最高剂量60毫克QD组的LCQ总评分在第12周时相比安慰剂组有显著的2分改善。其他两个剂量（30毫克QD和30毫克BID）未表现出显著改善。
为进一步推进该项目，Insilico Medicine任命Carol Satler博士担任临床开发副总裁，负责推进非肿瘤项目的开发。Satler博士是一位经验丰富的医师高管，在药物发现、开发和生命周期规划方面拥有超过20年的行业经验。在其新角色中，Satler博士将在Insilico的领先项目ISM001-055的进一步临床验证中发挥关键作用。
“二期临床试验的结果非常令人鼓舞。与安慰剂组相比，ISM001-055治疗的IPF患者在FVC上的剂量依赖性改善表明，ISM001-055可能在预防IPF进展和疾病回归中发挥作用，从而突显其疾病修饰的潜力。未来的研究将进一步明确这些益处，希望ISM001-055能改变当前的治疗范式，为特发性肺纤维化患者带来更好的整体结局，这是一种进行性的致命性疾病。”Carol Satler博士说。
“这些结果非常令人鼓舞，尤其是FVC的剂量依赖性反应。IPF是一种毁灭性疾病，仅在12周的治疗中就看到肺功能的改善是一个令人鼓舞的迹象，表明ISM001-055可能为患者提供新的治疗选择。我们在美国的二期临床试验正在积极招募患者。”间质性肺病领域的领先专家、ISM001-055美国临床试验的主要研究者Toby M. Maher博士表示。
项目背景和同行评审的出版材料：
特发性肺纤维化（IPF）是一种慢性、瘢痕性肺病，其特征是肺功能的进行性和不可逆下降。全球约有500万人受到IPF的影响，其预后较差，中位生存期为3至4年。目前批准的治疗方法，包括抗纤维化药物，可以减缓疾病进展，但不能停止或逆转疾病，因此存在对更有效的疾病修饰疗法的重大未满足需求。ISM001-055是一种潜在的同类首创小分子，通过生成式AI开发，旨在抑制TNIK，从而阻止或逆转纤维化过程，为IPF患者提供一种疾病修饰的治疗方案。该药物的发现、设计和开发过程，包括目标发现、生成化学、多项体外和体内实验以及一期临床研究结果已于2024年3月在《自然生物技术》杂志上发表。其药物化学部分的研究成果于2024年10月在《药物化学杂志》上发表。TNIK在年龄相关疾病中的潜在额外作用于2024年6月在《细胞药理学趋势》杂志上发表。
基于这些令人鼓舞的结果，Insilico将与监管机构展开讨论，并将推进ISM001-055在IPF患者中的关键试验。此外，该研究的完整二期数据将在即将举行的医学会议上展示，并发表在知名医学期刊上。
“我们对这一二期临床试验的积极结果感到非常兴奋，这突显了生成式AI和机器人技术在促进创新疗法的发现、设计和开发以及改善患者结局方面的潜力。”Insilico Medicine创始人兼首席执行官Alex Zhavoronkov博士表示，“我们旨在通过生成式AI设定行业基准，实现更快、更便宜、成功率更高、质量更高、可重复性更强、学术诚信更高的药物发现和开发，与传统生物技术方法相比。”
2016年，Insilico首次在同行评审期刊中描述了使用生成式AI设计新分子的概念，为商业可用的Pharma.AI平台奠定了基础。2018年，Insilico申请了涵盖生成生物学方法的专利，这些方法于2020年发表并于2022年获得授权，展示了生成所需表达模式分子的能力。2019年，该公司展示了其生成张量强化学习（GENTRL）方法在小分子药物设计中的潜力和实验验证。自那以后，Insilico继续将技术突破整合到Pharma.AI平台中，该平台目前是一个由生成式AI驱动的解决方案，涵盖生物学、化学和临床开发。借助Pharma.AI，Insilico自2021年以来在其全面的30多个资产组合中提名了20个临床前候选药物，并获得了9个分子的IND批准。用于发现TNIK和设计ISM001-055的AI软件平台，Biology42: PandaOmics和Chemistry42: Generative Chemistry，作为Pharma.AI的一部分商业可用。
关于Insilico Medicine：
Insilico Medicine是一家全球性的临床阶段生物技术公司，由生成式AI驱动，利用下一代AI系统连接生物学、化学和临床试验分析。该公司开发了利用深度生成模型、强化学习、变压器和其他现代机器学习技术的AI平台，用于新靶点的发现和具有所需特性的新型分子结构的生成。Insilico Medicine正在开发突破性解决方案，以发现和开发用于癌症、纤维化、中枢神经系统疾病、感染性疾病、自身免疫性疾病和与衰老相关疾病的创新药物。
www.insilico.com
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