在记忆领域，"位置"具有特殊重要性。我把钥匙放在哪里了？昨晚我在哪吃的晚餐？我第一次在哪里遇见那位朋友？回忆位置对日常生活至关重要，然而负责追踪"位置"的空间记忆是随着年龄增长最先衰退的认知能力之一。早年出现的缺陷可能是痴呆症的明显征兆。
现在，斯坦福医学院及其同事的研究人员正在揭示老年人空间记忆衰退时大脑发生了什么异常变化，以及这些变化是否可以预防。
在一项比较年轻、中年和老年小鼠的新研究中，研究人员发现，内侧内嗅皮层（常被比作大脑的全球定位系统）在老年动物中的活动变得不稳定，对环境的适应性降低。该脑区活动受损最严重的小鼠在空间记忆测试中表现最为混乱。
"你可以把内侧内嗅皮层想象成包含构建空间地图所需的所有组件，"神经生物学教授、该研究的资深作者Lisa Giocomo博士说，这项研究将于10月3日发表在《自然通讯》杂志上。
"在这项研究之前，关于健康老龄化过程中这一空间映射系统实际发生的变化，相关研究极其有限。"
Lisa Giocomo博士，神经生物学教授，斯坦福医学院
尽管总体而言，老年小鼠在导航环境方面明显不如年轻小鼠，但它们之间的表现存在广泛差异——这表明空间记忆衰退可能并非高龄不可避免的一部分。
心理地图
内侧内嗅皮层是大脑导航系统的重要组成部分。它包含多种细胞，追踪不同的信息，包括动物的速度和头部方向，以及空间的维度和边界。在这项新研究中，研究人员重点关注所谓的网格细胞，这些细胞创建环境地图，几乎就像经度和纬度系统。
他们研究了三个年龄类别的小鼠：约3个月大的年轻小鼠、约13个月大的中年小鼠和约22个月大的老年小鼠。这些年龄大致对应人类的20岁、50岁和75至90岁。
研究人员记录了略微口渴的小鼠在虚拟现实轨道上奔跑寻找隐藏奖励（一滴水）时的大脑活动。它们在一个被屏幕包围的静止球体上奔跑，屏幕显示虚拟环境，就像小型IMAX剧院中的鼠类跑步机。每只小鼠在六天内跑了数百次轨道。（研究人员指出，小鼠天生就是狂热的奔跑者。）
经过足够重复，所有年龄组的小鼠都能学会特定轨道上隐藏奖励的位置。到第六天，它们只在奖励位置停下来舔水。相应地，它们内侧内嗅皮层的网格细胞为每条轨道开发出独特的放电模式，仿佛在构建定制的心理地图。
切换轨道
但在一项更具挑战性的任务中，小鼠被随机交替在它们已经学会的两条不同轨道上（每条轨道都有不同的奖励位置），老年小鼠被难住了——似乎无法确定自己在哪个轨道上。
"在这种情况下，任务更类似于记住你在两个不同停车场把车停在哪里，或者在两个不同城市中你最喜欢的咖啡店在哪里，"Giocomo说。
由于不确定自己在哪里，老年小鼠倾向于冲刺轨道的其余部分，而不去停下来寻找奖励。一些小鼠采取了不同的策略，尝试到处舔水。
它们的网格细胞反映了它们的困惑。尽管为每条轨道开发出了独特的放电模式，但当轨道交替时，它们的网格细胞放电变得紊乱。
"它们的空间回忆和对这两个环境的快速辨别能力确实受到了严重损害，"医学博士-哲学博士生、该研究的主要作者Charlotte Herber博士说。
这些发现似乎与人类行为一致。"老年人通常能够导航熟悉的环境，如他们的家或一直居住的社区，但即使有经验，对他们来说学习导航新地方也非常困难，"Giocomo说。
相比之下，年轻和中年小鼠到第六天都理解了任务，它们的网格细胞活动迅速匹配它们所在的轨道。
"在第一天到第六天的过程中，它们对上下文A和上下文B形成了越来越稳定的空间放电模式，"Herber说。"老年小鼠未能开发出这些离散的空间地图。"
中年小鼠的脑活动模式有些弱化，但它们的表现与年轻小鼠非常相似。"我们认为这种认知能力至少在小鼠13个月大之前，或者在人类对应体50至60岁之前，可能都是完好的，"Herber说。
超级老人
尽管年轻和中年小鼠在各自年龄组内表现一致，但最年长的一组在空间记忆方面表现出更多变异性。
雄性小鼠通常比雌性小鼠表现更好，尽管研究人员尚不清楚原因。
一只老年雄性小鼠尤为突出：它轻松通过了测试，记住交替轨道上隐藏奖励位置的能力与年轻和中年小鼠一样好，甚至可能更好。
"这是我记录的最后一只小鼠，说实话，当我看着它进行实验时，我想，'哦不，这只小鼠会把统计结果搞砸的，'"Herber说。
然而，这只"超级老人"小鼠证实了网格细胞活动与空间记忆之间的联系。它的网格细胞像它的行为一样异常活跃，在每个环境中都能清晰准确地放电。
"老年组的变异性使我们能够建立神经功能与行为之间的这些相关关系，"Herber说。
这只"超级老人"小鼠还鼓励研究人员寻找可能导致老化变异性的遗传差异。他们对年轻和老年小鼠的RNA进行了测序，发现了61个在网格细胞活动不稳定的小鼠中表达更多的基因。研究人员表示，这些基因可能参与驱动或补偿空间记忆衰退。
例如，Haplin4基因有助于形成包围神经元的蛋白质网络，即神经元周围网，这可能有助于加强网格细胞稳定性，保护老年小鼠的空间记忆。
"就像小鼠一样，人类也表现出不同程度的老化，"Herber说。"理解这种变异性——为什么有些人对老化更有韧性，而另一些人更容易受到伤害——是这项工作的一部分目标。"
加利福尼亚大学旧金山分校的研究人员为这项研究做出了贡献。
来源：斯坦福医学院
【全文结束】
