西北大学一项新研究利用患者神经组织和实验室培养的人类神经元，揭示了关键致病蛋白TDP-43如何驱动神经退行性疾病肌萎缩侧索硬化症(ALS)和额颞叶痴呆(FTD)中的神经元过度活跃。
该发现不仅解释了长期以来ALS和FTD中神经元过度放电的谜团，还突显了一种有望减缓或预防疾病进展的新型药物。
研究结果将于10月31日发表在《自然·神经科学》杂志上。
ALS攻击脊髓的运动神经元，导致进行性虚弱和肌肉萎缩，全球约有35万人受此影响。FTD则导致大脑额叶和颞叶萎缩，这些区域控制着人格、行为和语言。据估计，全球约有120万至180万人患有某种形式的FTD。
尽管ALS和FTD表现差异显著，但这两种疾病的共同特征是神经元过度兴奋，即神经元放电过多且过于容易。先前研究发现，几乎所有ALS病例以及约一半的FTD病例都存在一个共同问题：蛋白质TDP-43从其正常位置（细胞核）移至细胞质，破坏了正常细胞功能。
这项新研究发现，当TDP-43功能异常时，它会破坏KCNQ2通道的正常剪接，KCNQ2通道可被视为一种"刹车"机制，通常阻止神经元过度放电。失去这种"刹车"后，神经元会变得电活动过度（神经元过度兴奋）。研究表明，表现出过度兴奋的ALS患者死亡风险增加，突显了其临床意义。
研究作者设计、开发并测试了一种基因靶向药物，该药物在实验室培养的人类神经元中可以修复这一错误，恢复平衡并减少过度活跃。这种药物被称为反义寡核苷酸(ASO)，一旦经过临床验证和批准，将通过直接注射到患者的中枢神经系统中给药，类似于硬膜外麻醉。
"通过使用ASO药物修复KCNQ2剪接错误，我们能够使过度活跃的神经元平静下来，恢复神经元活动可能有助于减缓疾病进展。我很激动，我们终于解开了ALS/FTD中神经细胞在死亡前过度活跃和压力的长期谜团。"
Evangelos Kiskinis，通讯作者，西北大学Feinberg医学院神经肌肉疾病科神经科学和神经病学副教授
科学家们研究了患者和实验室培养的神经元，以及死后的ALS和FTD大脑和脊髓组织。Kiskinis表示，他们发现的这种缺陷是人类特有的，在小鼠或大鼠模型中不会发生。研究发现，KCNQ2剪接错误更严重的患者疾病发病更早，这可能成为预后或治疗反应的生物标志物。
Kiskinis说："我们的工作将疾病的两个核心特征——TDP-43病理和过度兴奋——连接到一个单一的机制通路上。它还指出了一个令人兴奋的新治疗靶点。"
Kiskinis的团队目前正在开发一种基于这种错误剪接的KCNQ2事件的生物标志物测试，这可能导致更早的诊断。
"我们很兴奋将这种ASO推进到临床阶段，"他说。
该论文题为"TDP-43依赖性KCNQ2错误剪接引发ALS/FTD中的神经元内在过度兴奋"。其他西北大学研究作者包括西北大学跨部门神经科学研究生Kelly A. Marshall、博士后研究员Francesco Alessandrini以及药理学系主任Alfred L. George博士。
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