在《自然》杂志上发表的一项新研究中，芝加哥大学医学综合癌症中心的研究人员探索了一个令人惊讶的现象，即高剂量放疗会导致未直接接受放疗的现有转移性肿瘤生长。
科学家们此前观察到，放疗可以使远处的肿瘤缩小，这种现象被称为“远隔效应”。芝加哥大学的研究人员因此将这种新的、相反的反应称为“坏侧效应”，这是对未直接接受放疗的转移性肿瘤在放疗后生长的一种文字游戏。他们认为这种意外反应的发生是因为高剂量放疗增加了直接接受放疗的肿瘤细胞中一种名为amphiregulin的蛋白质的产生。高水平的amphiregulin会削弱免疫系统对抗癌症的能力，并使癌细胞更好地保护自己。这些发现指向了有希望的新治疗策略，可能会导致更有效的转移性癌症治疗方法。
放疗：一把双刃剑？
放疗通常单独使用或与手术和化疗结合使用，以控制局部肿瘤。最近，放疗也被用于治疗有限扩散的癌症，称为“寡转移”。科学家们认为，放疗可以激活免疫系统，导致未直接接受放疗的远处肿瘤消退（即远隔效应）。然而，许多接受放疗治疗寡转移或作为免疫疗法一部分的患者未能对治疗作出反应，因为远处转移进展。
“我们的实验室假设，在某些条件下，高剂量放疗实际上可能促进未照射部位的肿瘤生长，这可能是这些治疗失败的原因之一，”芝加哥大学医学放射和细胞肿瘤学教授Ralph Weichselbaum博士说。
揭示“坏侧效应”
“20世纪40年代的研究表明，放疗可能会导致肿瘤扩散，但这对我来说从未有意义，因为放疗在肿瘤床内是一种非常有效的抗癌剂，”Weichselbaum说。“然而，照射部位与远处转移部位之间的交流非常有趣。”
为了研究这种肿瘤间的相互作用，研究团队分析了一项临床试验中的活检样本。在这项试验中，具有不同组织类型的患者接受了高剂量聚焦放疗（立体定向体部放疗，SBRT）和检查点阻断（Pembrolizumab）。该临床试验团队由芝加哥大学放射和细胞肿瘤学教授Steven Chmura领导，发现SBRT后原有转移部位的肿瘤增大，表明放疗可能促进肿瘤生长。
为了了解原发部位的放疗如何影响远处肿瘤，由Weichselbaum实验室的博士后研究员András Piffkó领导的研究人员进行了放疗前后患者肿瘤的基因表达谱分析。他们发现，在接受放疗的肿瘤中，编码amphiregulin蛋白的基因显著增加。
Amphiregulin与广泛表达的跨膜酪氨酸激酶表皮生长因子受体（EGFR）结合，并激活调控细胞存活、增殖、迁移和细胞死亡的主要细胞内信号通路。
研究人员随后使用肺癌和乳腺癌的动物模型研究了这种效应。他们发现，虽然放疗减少了新的转移灶数量，但它增加了现有转移灶的生长。放疗显著上调了肿瘤细胞和血液中的amphiregulin。通过抗体阻断amphiregulin或使用CRISPR技术消除其基因，可以减少辐射场外的肿瘤大小。
“有趣的是，放疗与amphiregulin阻断的组合不仅减小了肿瘤大小，还减少了转移灶的数量，”Weichselbaum说。
免疫抑制的作用
为了进一步探讨机制，研究人员分析了Chmura进行的另一项临床试验中的血样。在这项试验中，肺癌患者在接受免疫疗法之前或同时接受SBRT。他们发现，SBRT后血清中amphiregulin水平未降低与不良预后相关。此外，他们发现具有免疫抑制特性的髓系细胞增加与转移进展和死亡相关。
在先前发表于《癌症细胞》杂志的一项研究中，Weichselbaum及其团队证明，消除免疫抑制性髓系细胞可以减少动物模型中的转移灶大小和频率。相比之下，在当前研究中，他们在amphiregulin高度表达的肿瘤和血液中的动物中看到免疫抑制性髓系细胞增加，而在不表达amphiregulin的肿瘤中没有这种情况。Amphiregulin似乎阻止了髓系细胞的分化，导致免疫抑制表型。
与芝加哥大学生物化学系副教授Ronald Rock合作，研究团队发现amphiregulin和放疗上调了CD47，这是一种所谓的“不要吃我”信号，它阻止巨噬细胞和髓系细胞吞噬肿瘤细胞。
在动物模型中，联合阻断amphiregulin和CD47以及放疗显示出高效的转移控制效果。研究结果表明，对于局部晚期和转移性肿瘤患者，放疗诱导的分子上调可以被检测并中和，这可能导致一种新型的个性化放疗，特别是在转移性疾病患者中。
“这些结果为放疗的全身效应提供了一种全新的思考方式，”Weichselbaum说。“基于这些发现，我们计划进行一项临床试验，以进一步探索和验证这些结果。”
参考文献：
Piffkó, A., Yang, K., Panda, A. et al. Radiation-induced amphiregulin drives tumour metastasis. Nature (2025).
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