癌症细胞就像没有城市规划师的繁荣城市。它们迅速扩张，导致肿瘤消耗的能量和其他资源超过了附近血管所能提供的。为了适应这种状况，癌细胞不是将增长速度限制在更可持续的水平，而是通过寻找替代方法来获取所需资源。在胰腺导管腺癌（PDAC）中，一种常见的策略是癌细胞重塑其细胞表面，从细胞之间的胶状物质或细胞外基质中抢夺额外的营养物质。这种细胞变形过程称为巨胞饮作用。阻断这一过程并切断它提供的能量和蛋白质构建块已被证明可以显著抑制肿瘤生长。尽管科学家们已经揭示了巨胞饮作用在PDAC中的功能重要性的许多细节，但关于PDAC细胞如何在缺乏充足营养的情况下控制其细胞表面的变形仍有许多未解之谜。
位于圣地亚哥的Sanford Burnham Prebys癌症中心的研究人员于2024年12月3日在《自然通讯》上发表了他们的研究成果，描述了两种新鉴定的酶在调节巨胞饮作用中的作用。高级作者、该研究所癌症中心主任兼副主管Cosimo Commisso博士及其合作者进行了一项高通量筛选，揭示了非典型蛋白激酶C（aPKC）zeta和iota的作用。
“我们认为激酶可能在调节中起关键作用，因此我们进行了筛选，比较了人类中存在的560种激酶在细胞进行巨胞饮作用且处于营养匮乏条件下的活性。”Commisso博士说。谷氨酰胺是用于构建体内蛋白质的20种氨基酸之一，由于PDAC对谷氨酰胺的依赖远超过其他癌症，因此选择谷氨酰胺作为关键营养物质被剥夺的对象。
接下来，研究团队面临的问题是如何aPKC zeta和iota影响PDAC细胞寻找替代能源和氨基酸的能力。通常情况下，aPKC酶以其帮助维持不同组织中细胞的独特形状和结构而闻名，这有助于实现细胞的特殊功能，即细胞极性。
“细胞极性对于维持我们组织和器官周围上皮细胞的高度结构化和功能性是必要的，”Commisso实验室的博士后研究员Guillem Lambies Barjau博士说，“然而，癌症希望快速扩展，逃脱起源组织并侵入其他组织，因此它放弃了细胞极性的结构，以实现不受控制的增长。”
研究人员发现，当PDAC细胞无法获得谷氨酰胺时，aPKC zeta和iota及其通常与之相互作用和结合以调节细胞极性的三种其他蛋白质被重新利用，以增加巨胞饮作用并从周围环境中抢夺更多替代资源。
在后续实验中，研究团队测试了aPKC zeta和iota在PDAC细胞中的重新利用是否有助于癌细胞的生长和存活。“通过在低谷氨酰胺条件下耗尽aPKC zeta或iota，这些条件模拟了人体内PDAC肿瘤的营养匮乏状态，我们发现PDAC细胞在没有这些激酶的情况下无法增殖，”Commisso说。
研究人员随后试图通过在小鼠PDAC模型中验证这些细胞实验结果，看看是否会出现类似的结果。在小鼠PDAC肿瘤中消除aPKC zeta或iota后，与正常aPKC水平的小鼠相比，这些小鼠的肿瘤生长显著减少。“我们还发现，在肿瘤核心营养更为匮乏的区域，巨胞饮作用的水平较低，”Barjau说。“这些动物模型中的结果共同支持我们的总体发现，即aPKC zeta和iota参与控制巨胞饮作用，并且对于像PDAC这样的癌症生长是必需的。”
通过揭示像PDAC这样的癌症如何克服有限的供应以维持异常的增长率，科学家们指出了针对aPKCs开发未来癌症治疗方法的潜力。“这项工作突显了胰腺癌细胞如何劫持细胞极性蛋白以调节巨胞饮作用和肿瘤代谢，并揭示了潜在的治疗弱点，”Commisso说。
该研究的其他作者包括来自Sanford Burnham Prebys的Szu-Wei Lee、Karen Duong-Polk、Pedro Aza-Blanc、Swetha Maganti、Cheska Marie Galapate、Anagha Deshpande、Aniruddha J. Deshpande和David A. Scott，以及来自加州大学洛杉矶分校David Geffen医学院的David W. Dawson。
该研究得到了美国国立卫生研究院（R01CA254806和R01CA207189）和国家癌症研究所（癌症中心支持拨款P30CA030199和R50CA283813）的支持。
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