密歇根大学健康罗格尔癌症中心的一项新研究可能终于破解了免疫疗法耐药性的冷案。该研究由Arul M. Chinnaiyan博士领导，确定了已知促进肿瘤生长的UBA1酶是肿瘤免疫反应的关键介导者。抑制其活性可以增加T细胞的招募，降低肿瘤对免疫疗法的耐药性。由于至少有一种UBA1抑制剂正在进行临床试验，这一发现为不久的将来结合免疫检查点阻断疗法打开了大门。该研究发表在《癌症发现》杂志上。
“我们在免疫疗法，尤其是这种检查点疗法方面看到了显著的临床成功。”Arul M. Chinnaiyan博士说，他是密歇根转化病理学中心主任。“肾癌、某些黑色素瘤和非小细胞肺癌对免疫检查点阻断反应良好。但并非所有癌症都对免疫疗法有强烈反应——或根本没有反应。某些被认为是‘冷’肿瘤的癌症，如前列腺癌，其肿瘤内T细胞较少，因此免疫反应较弱。而‘热’肿瘤通常含有大量这样的细胞，对免疫疗法反应良好，‘冷’肿瘤则不然。肿瘤还可以逃避免疫监视，隐藏在免疫系统中，避免触发T细胞的聚集，并改变肿瘤微环境。尽管免疫疗法非常有效，但一些肿瘤已经变得‘聪明’，限制了这些疗法的潜力。”Chinnaiyan说。
“其中一个挑战是如何扩大免疫治疗方法的适用范围，惠及更多的癌症患者和更多的癌症类型。”Chinnaiyan说。“通过这项研究，我们旨在识别化合物或方法，帮助我们实现这一目标。”
什么阻碍了免疫反应？
Chinnaiyan和他的合作者关注的是泛素样修饰激活酶1（UBA1），此前已被确认为癌症细胞中的必需成分。虽然UBA1已经在研究人员的雷达上，但主要是作为直接针对肿瘤细胞效果的目标，已有设计用于此目的的抑制剂药物，如TAK-243，并已证明具有抗肿瘤功效。然而，尚未进行测试以确定UBA1抑制对肿瘤微环境或整体免疫反应有何影响。
Chinnaiyan的专业领域包括前列腺癌，这是一种典型的“冷”肿瘤，对免疫疗法，包括免疫检查点阻断的反应有限。研究人员分析了208个转移性前列腺肿瘤样本的遗传数据，研究了600多个基因及其与干扰素-γ（一种由免疫效应细胞产生的抗肿瘤基因）的相关性。他们发现了17个与IFNG表达负相关的基因，表明对癌症存在的一种减弱的免疫反应。其中，UBA1与IFNG表达的负相关最强。肿瘤中UBA1表达水平较高的患者对ICB疗法的耐药性也较高，导致预后较差。
为了探讨UBA1与IFNG之间的负相关是否具有因果关系，研究人员进行了小鼠的临床前研究，过表达或低表达UBA1。结果显示，UBA1高表达的小鼠肿瘤生长更快，而UBA1低表达的小鼠肿瘤生长更慢。研究发现，UBA1过表达阻止了CD8+ T细胞被招募到肿瘤中，使肿瘤逃脱免疫监视并迅速生长。有了这一机制，研究人员测试了使用TAK-243抑制UBA1是否可以增加免疫功能正常小鼠的CD8+ T细胞招募。结果确实如此：一半接受TAK-243和ICB疗法的小鼠的肿瘤消失了。
“建立UBA1与T细胞招募之间的联系令人兴奋。”Chinnaiyan说。“这之前从未被描述过。而且，这种影响对免疫系统的深刻程度令人惊讶[并且真的为潜在的新疗法组合打开了大门]。”
扩大免疫检查点阻断的应用范围——惠及更多癌症和更多患者
这一发现意味着将TAK-243与免疫检查点阻断疗法结合使用可以使免疫疗法更加有效，甚至为“冷”肿瘤患者打开使用的大门。“我们已经奠定了基础，证明这种UBA1抑制剂和ICB的组合在某些癌症类型中可能会效果良好。”Chinnaiyan说。“仍需进一步研究这一机制背后的原理，但令人兴奋的是，这项工作可能会促使公司开发更多的UBA1抑制剂。”但他补充说，“由于TAK-243已经可用，这种疗法组合实际上可能并不遥远。”
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