一项新研究表明，BRCA1基因的遗传（胚系）或获得性（体细胞）突变可能并非前列腺癌发生的关键因素，这与之前的观点有所不同。该研究发表在开放获取期刊《BMJ肿瘤学》上。如果这一发现能在进一步的研究中得到证实，研究人员表示，这可能意味着需要重新评估目前针对携带BRCA1基因变异男性的PARP抑制剂治疗策略。PARP抑制剂药物通过阻止细胞（包括癌细胞）修复DNA损伤的能力来发挥作用。
一篇相关评论指出，这些发现为前列腺癌患者的基因检测和个性化治疗提供了更精确的方法。
前列腺癌是男性中最常见的癌症，已知DNA损伤修复和响应基因的遗传变异在疾病进展中起着重要作用。例如，研究人员解释说，携带BRCA2或ATM基因遗传或获得性突变的男性患侵袭性疾病的风险更高，预后也比没有这些突变的男性更差。
为了量化遗传和获得性突变在不同DNA修复和响应基因中的贡献，研究人员回顾了2022年至2024年间英格兰西北部450名前列腺癌患者的基因检测结果。这些男性接受了BRCA1、BRCA2、ATM、CDK12和PALB2基因的胚系（166人）、体细胞（280人）或两种类型（4人）的基因变异检测，以确定他们是否适合接受PARP抑制剂治疗。
在340名癌症已经扩散（转移）的患者中，平均年龄为69岁，但范围从38岁到87岁不等。在未接受检测的高风险年龄段或有家族史的患者中，至少有18人（超过5%）携带胚系BRCA2变异，但只有1人携带胚系BRCA1变异（0.3%）。在263名接受胚系ATM变异筛查的患者中，7人（3%）检测结果呈阳性。
在124名基于高风险接受胚系检测的患者中，他们的平均年龄为56岁（范围34至77岁）。胚系BRCA2变异仍然占主导地位，8人（8%）检测结果呈阳性，但只有1人（不到1%）胚系BRCA1变异呈阳性。
所有450名男性的胚系BRCA1和BRCA2检测结果均可用。结果显示，27人（6%）携带胚系BRCA2变异，但只有2人（0.5%）携带胚系BRCA1变异，其中一人可能不是驱动因素，因为还存在ATM突变。
在328名接受ATM胚系变异检测的男性中，发现了6个胚系ATM变异。在97名接受胚系PALB2变异检测的男性中，仅有一人在70多岁时被发现携带这种变异，且有强烈的乳腺癌家族史。
在122名接受CHEK2、69名接受Lynch、15名接受RAD51C/D基因突变检测的患者中，均未发现任何突变。
对于280名癌症已扩散的患者，体细胞检测结果显示，31人（11%）携带可识别的BRCA2基因变异。其中，16人（6%）为胚系变异，11人（4%）为体细胞变异，另有4人的变异类型不明。
这表明，BRCA2变异，无论是胚系还是体细胞变异，在前列腺癌进展中起着重要作用，至少影响10%的携带者。然而，BRCA1变异似乎并不是疾病发生或进展的主要因素，仅在一个病例中发现了体细胞变异和胚系ATM变异的组合。
胚系和体细胞ATM突变也与疾病扩散有关，263个肿瘤样本中有16个（6%）检测到ATM基因变异，其中5个（2%）为胚系变异，7个（2.5%）为体细胞变异，4个无法分类。
数据还表明，体细胞CDK12和胚系及体细胞BRCA2不应再被视为互斥，如之前所认为的那样。
研究人员承认，只有217个肿瘤样本进行了所有基因变异的检测，且无法将所有检测到的变异明确分类为体细胞或胚系。此外，由于BRCA1变异携带者的检测相对较晚，其长期预后尚不清楚。
“即使BRCA1在非转移性前列腺癌中存在信号，考虑到过高的过度诊断率，这也可能不足以证明PSA（前列腺特异性抗原）筛查的必要性。”研究人员表示。
“因此，鉴于本研究中体细胞BRCA1变异的极低发生率，现在可能是时候质疑BRCA1是否应被视为前列腺癌易感基因了。”他们建议。
在一篇相关评论中，日本昭和大学医学院的乌拉贝·富美彦博士和日本癌症研究所医院的竹村公介博士同意，这些研究结果可能需要重新审视治疗方案。
“这些发现强化了BRCA2和ATM作为侵袭性前列腺癌表型关键决定因素的作用。BRCA1的有限参与表明，携带BRCA1变异的肿瘤可能不依赖于同源重组缺陷，从而限制了其对PARP抑制剂治疗的反应。”作者写道。
他们补充道：“以前认为与BRCA2互斥的CDK12突变，这次在与BRCA2突变共存的情况下被观察到，这提示了结合PARP抑制剂和免疫疗法的双重靶向治疗的潜力。”
他们认为，将BRCA1和BRCA2归为同一类别的做法可能不再合适。
“尽管许多先前的临床研究将BRCA1和BRCA2突变归为一组（BRCA1/2），但这项研究得出结论，BRCA1和BRCA2应分别分析。”他们说。
“如果事后分析先前将BRCA1/2突变归为一组的临床试验揭示了不同的治疗效果，可能需要重新评估前列腺癌中BRCA1和BRCA2突变的解读。”他们补充道。
虽然还需要在更多样化的患者群体中进行进一步研究，但这些研究发现“为优化前列腺癌的基因检测策略和个性化治疗提供了方向。”
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