芝加哥大学和加州大学旧金山分校（UCSF）的癌症研究人员发现，某些基因的突变可以导致DNA错误的积累，从而形成一种特定类型的基因变化，称为大串联重复（TDs），这是由两个关键细胞过程——转录和DNA复制的碰撞引起的。了解导致TDs的具体DNA损伤类型可能会为针对具有这些特定基因改变的癌症开发治疗方法开辟新的途径。该研究结果于2024年11月发表在《自然癌症》杂志上。
DNA作为遗传信息的主副本，必须在细胞分裂和增殖过程中保持一致和无误。DNA复制过程的可靠性依赖于基因组稳定性，而基因组稳定性是由纠正DNA复制过程中出现的任何错误的DNA修复机制维持的。这些修复系统的失败会引入突变，最终导致基因组不稳定，这与癌症的发展密切相关。然而，这些失败的根本原因尚未完全明了。
DNA由两条链组成，呈双螺旋结构。每条链有两个主要功能：在DNA复制过程中充当模板，以及在称为转录的过程中提供蛋白质合成的指令。复制和转录机制可以在同一DNA分子上同时运行，但通常保持安全距离。然而，偶尔这两个过程会发生碰撞，造成所谓的转录和复制碰撞（TRC），这会扰乱两个过程并产生细胞压力。TRC在人类癌症中引发基因组不稳定的机制仍 largely 未被探索。
芝加哥大学本·梅癌症研究所助理教授杨立兴博士与UCSF的研究人员合作，试图识别高TRC水平的肿瘤，以探索针对复制、转录和DNA损伤修复的治疗选项。
通过对数千个肿瘤样本进行全基因组测序和分析，研究人员检测到了多种结构变异，包括核苷酸缺失、重复和易位（其中DNA的一部分被重新定位到另一部分）。
“每个肿瘤都有一系列结构变异，但这些变化往往发生在子集内，因为有多种方式可以产生这些变异。”芝加哥大学本·梅癌症研究所助理教授杨立兴博士说。
例如，肺癌通常由吸烟引起，而黑色素瘤则由紫外线暴露引起。烟草致癌物或紫外线导致的突变是不同的，因为许多不同的因素和细胞机制都会促进突变的发展。“当存在数千种突变时，可以通过数学分解技术识别特定的签名，代表特定子集突变的潜在机制或贡献因素，”杨立兴博士说。
研究人员分析了6,193个全基因组测序肿瘤的数据，以研究TRC对基因组不稳定性的贡献。由碰撞导致的肿瘤中的结构变异表现出独特的签名，这可以通过剂量不平衡检测到——即DNA连接处的拷贝数发生变化。这种现象发生在多余的DNA片段被错误地拼接到其他DNA区域时，导致结构变异。在某些情况下，这种拼接发生在原始序列附近，形成重复模式，称为串联重复（TDs）。
研究发现，大TDs在上消化道癌、前列腺癌和女性相关癌症（如乳腺癌和卵巢癌）中尤为普遍。这些大TDs与患者生存率低高度相关，并且与TP53、CDK12和SPOP基因的突变高度相关。
“虽然这种相关性已知，但没有人证明碰撞是导致CDK12突变导致大串联重复的根本原因，”杨立兴博士说。
该研究最令人鼓舞的发现之一是，具有大TDs的癌症对特定药物（如WEE1、CHK1和ATR抑制剂）更为敏感。这些药物为具有高水平TDs的癌症提供了潜在的治疗途径。
这项研究突显了针对具有特定基因突变的肿瘤的新策略，为患有侵袭性、难以治疗的癌症的患者带来了希望。
该研究“转录和DNA复制碰撞导致大串联重复并揭示癌症中的可靶向治疗脆弱性”得到了美国国立卫生研究院、芝加哥大学、芝加哥大学医学中心综合癌症中心、前列腺癌基金会、国防部、UCSF的Benioff前列腺癌研究计划和UCSF的Martha和Bruce Atwater乳腺癌研究计划的支持。
其他作者包括来自芝加哥大学的杨洋、钟晓明，以及来自加州大学旧金山分校的乔纳森·周、米歇尔·巴杜拉、帕特里克·奥莱利、亨利·德拉万、特洛伊·罗宾逊、艾米丽·埃古萨、杰森·斯温德曼、李浩龙、张梦、金珉奎、艾伦·阿什沃思和费利克斯·冯。
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