最近的估计表明，在未来25年内，致命的抗生素耐药感染将迅速加剧。一项最新研究显示，从1990年到2021年，每年有超过100万人死于药物耐药感染，新的预测显示到2050年每年死亡人数将接近200万。
为了应对这一公共卫生危机，科学家们正在研究细菌感染的复杂机制中寻找新的解决方案。由加州大学圣地亚哥分校（UC San Diego）的研究人员领导的一项研究发现，抗生素耐药菌株存在一个弱点。
与亚利桑那州立大学和西班牙庞培法布拉大学（Universitat Pompeu Fabra）的实验室合作，UC San Diego生物科学学院的Gürol Süel教授及其同事研究了细菌_Bacillus subtilis_的抗生素耐药性。他们的研究动机是为何一旦细菌突变体获得了抗生素耐药优势后并未大量繁殖并占据主导地位。具有这种耐药优势的细菌应该比缺乏类似耐药性的其他细菌更具优势。然而，事实并非如此。为什么？
答案发表在《科学进展》（Science Advances）杂志上，即抗生素耐药性是有代价的。虽然抗生素耐药性为细菌提供了一些生存优势，但研究团队发现，它也与一种生理限制相关，这阻碍了其潜在的主导地位。研究人员指出，这一事实可能被利用来阻止抗生素耐药性的传播。
“我们发现了抗生素耐药细菌的一个弱点，”Süel说，他是UC San Diego分子生物学系的成员。“我们可以利用这一代价来抑制抗生素耐药性的建立，而无需使用药物或有害化学品。”
DNA自发突变出现在所有活细胞中，包括细菌细胞。其中一些突变导致抗生素耐药性。Süel和他的同事们专注于与核糖体相关的生理机制，核糖体是细胞内合成蛋白质和翻译遗传密码的关键微机器。
所有细胞依赖镁离子等带电离子生存。核糖体依赖镁离子，因为这种金属阳离子有助于稳定其结构和功能。然而，新的研究通过原子尺度建模发现，赋予抗生素耐药性的突变核糖体变异体与三磷酸腺苷（ATP）分子过度竞争镁离子，后者为活细胞提供能量。数学模型进一步显示，这导致了细胞内有限镁离子的核糖体与ATP之间的争夺战。
研究者研究了_Bacillus subtilis_中的一种名为“L22”的核糖体变异体，发现镁离子的竞争使L22的生长受到的抑制比正常“野生型”核糖体（不耐抗生素）更大。因此，这种竞争对具有耐药性的突变细菌造成了生理负担。
“尽管我们通常认为抗生素耐药性对细菌生存是一个主要优势，但我们发现应对环境中镁离子限制的能力对细菌的增殖更为重要，”Süel说。
这一新发现的弱点现在可以作为目标来对抗抗生素耐药性，而无需使用药物或有毒化学物质。例如，可以通过螯合细菌环境中的镁离子，选择性地抑制耐药菌株，而不影响可能有益于我们健康的野生型细菌。“通过更好地了解抗生素耐药细菌的分子和生理特性，我们可以找到新的方法来控制它们，而无需使用药物，”Süel说。
放大后的图像显示了_Bacillus subtilis_中称为L22的核糖体变异体（黑色）及其周围的镁离子（绿色点）。
今年10月，Süel和芝加哥大学的同事们宣布了另一种对抗抗生素耐药细菌的方法。他们开发了一种生物电子设备，利用皮肤上某些细菌的自然电活动，为另一种无药物方法管理感染铺平了道路。该技术已被证明可以减少金黄色葡萄球菌（Staphylococcus epidermidis）的有害影响，这种常见的细菌已知会导致医院获得性感染并促进抗生素耐药性。在这两项研究中，研究人员都使用了带电离子来控制细菌。
“我们已经用尽了有效的抗生素，几十年来的广泛使用导致抗生素遍布全球，从北极到海洋和我们的地下水，”Süel说。“我们需要无药物的替代方法来治疗细菌感染，我们最近的两项研究表明，我们确实可以实现对耐药细菌的无药物控制。”
新研究的作者包括：Eun Chae Moon、Tushar Modi、Dong-yeon Lee、Danis Yangaliev、Jordi Garcia-Ojalvo、S. Banu Ozkan和Gürol Süel。
这项研究得到了美国国立卫生研究院普通医学科学研究所（R35 GM139645）、陆军研究办公室（W911NF-22-1-0107和W911NF-1-0361）、比尔和梅琳达·盖茨基金会（INV-067331）、西班牙科学、创新和大学部及FEDER项目（PID2021-127311NB-I00和CEX2018-000792-M）、加泰罗尼亚政府ICREA学术计划、美国国家科学基金会分子和细胞生物科学司（1715591）和戈登和贝蒂·摩尔基金会的资助。
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