当我于2025年年中接任总编辑职务时，便深入调研了药物发现领域的全景。这包括评估监管环境、基础科学的资金缺口、全球研发竞争格局，以及赋能研究人员的AI突破性进展。以下是本年度影响这一快速演变领域的最具变革性趋势的简明总结。鉴于2025年生物技术领域成果丰硕，我无法涵盖所有方面，也期待读者反馈补充。
1. 新途径方法学（NAMs）成为临床前工具包的核心
美国食品药品监督管理局（FDA）于4月发布的"单克隆抗体优先"路线图旨在减少动物实验，引发行业竞相理解、测试并开发新途径方法学（NAMs）。随后，产业界与监管机构的系列公告重塑了早期发现工作流程：申办方积极采用类器官、组织芯片和计算机模型，以更早识别潜在药物风险（与机遇），从而压缩研发周期。
美国国立卫生研究院（NIH）宣布自2025年7月起，将不再资助完全依赖动物实验的新提案，所有新资助机会必须包含NAMs或其他人源化研究方法。NIH新成立的研究创新、验证与应用办公室（ORIVA）加大了对人源化相关检测的资助，而欧洲药品管理局（EMA）的前瞻性扫描报告则明确了NAMs在临床前申报中的适用场景。英国发布的《以科学取代动物》政策文件进一步印证了NAMs的重要性。
从产业视角看，作为临床前研究全球领导者的查尔斯河实验室（Charles River Labs）数十年来以动物实验为基石，其近期向NAMs（包括体外、计算机及器官芯片技术）的战略转型，标志着2025年大规模采用NAMs的关键转折点。当此类合同研究机构（CRO）从传统动物模型转向人源化替代方案时，向整个药物开发生态传递出明确信号：NAMs已非小众技术，正成为主流。
Drug Discovery Online（DDO）观点：与NAMs开发者合作，在合理场景中将其用于早期毒理和药物代谢动力学研究；参与预竞争试点项目（如FNIH VQN），发布基准数据集以建立行业信任。以NAMs取代沿用已久的"黄金标准"小鼠研究，不仅需要技术创新，更要求研究与监管生态系统的根本性文化转型。切勿忽视：超过90%通过动物模型的药物未获FDA批准。可查阅DDO近期专题讨论，深入了解影响NAMs采纳的关键因素。
2. 工业级人工智能重塑药物发现全流程
2025年标志着AI从点状解决方案升级为平台级发现引擎。在靶点识别环节，组学驱动的洞察与AlphaFold3扩展的结构预测能力（现覆盖DNA/RNA、配体及抗体-抗原复合物）相结合，使研究人员对结合模式和选择性假设获得前所未有的清晰度。
开源替代方案OpenFold3发布，提供可商业使用的蛋白质-配体及抗体-抗原复合物共折叠能力。通过人工智能结构生物学（AISB）网络，制药公司开始利用联邦学习技术，通过专有结构数据微调AI模型，在不共享原始知识产权的前提下构建药企级模型。
在苗头化合物识别与先导化合物优化环节，进展同样显著：麻省理工学院与Recursion联合开发的开源生物分子基础模型Boltz-2，以比传统自由能扰动模拟快1000倍的速度实现近物理级结合亲和力预测精度，使早期团队的大规模虚拟筛选成为现实。与此同时，获OpenAI与Anthropic支持的Chai Discovery推出的Chai-2，以零样本抗体设计重新定义生物制剂发现，在生物制剂发现领域实现16-20%的命中率（较先前计算基准提升100倍）。
礼来（Lilly）与英伟达（NVIDIA）合作推出TuneLab平台，该AI驱动系统旨在端到端训练和部署贯穿药物发现与开发全流程的模型，并为生物技术公司提供选择性访问权限，使其无需构建全规模基础设施即可利用特定模型。
本年度AI起源分子的新药临床试验申请（IND） filings量实现单年最高跃升，Insilico Medicine、Recursion、BenevolentAI、Absci和Generate Biomedicines等公司贡献显著。多数申请集中于肿瘤学、纤维化、自身免疫疾病和罕见病领域的小分子药物，印证了AI在靶点发现与生成化学方面的优势。发表于《自然通讯》的研究显示，Insilico Medicine利用其Chemistry42平台设计出首款靶向PKMYT1（著名的难治性癌症靶点）的双作用机制蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC），证明AI不仅能处理小分子，还可攻克复杂治疗模式。
DDO观点：AI已成为竞争性发现的必备要素。投资数据溯源、模型治理和湿实验室反馈循环（可信AI药物设计的三大支柱），并关注OpenFold3、Boltz-2和Chai-2等颠覆者，它们正推动高级建模民主化，实现规模化定制优化策略。
3. 临床成功推动药物发现聚焦个性化治疗
5月，费城儿童医院与宾夕法尼亚大学医学部（Penn Medicine）为一名患CPS1缺乏症（由单一致病变异引发的尿素循环障碍）的婴儿提供全球首例个性化体内疗法。KJ婴儿接受了通过脂质纳米颗粒递送的个性化CRISPR碱基编辑疗法，以纠正肝脏细胞中的CPS1基因突变。该案例推动了针对"n=1"路径的政策制定、CMC（化学、制造与控制）敏捷性及伦理框架发展。KJ Muldoon入选《自然》杂志"塑造科学的十大人物"，并持续达成发育里程碑。
首例个性化CRISPR疗法虽引发 headlines，但其对药物发现的深层影响在于上游环节：当生物信息学、模块化编辑平台与快速CMC协同时，变异到疗法的流程得以压缩。
此外，个性化mRNA癌症疫苗（如mRNA-4157联合帕博利珠单抗）在晚期黑色素瘤（IIb期）中显示出44%的复发风险降幅，为RNA产业及"n=1"研究先驱带来重大突破。
DDO观点：预计靶点验证框架将更适应罕见病变异，临床前检测需在转化前确认编辑特异性和持久性。
4. 中国成为早期创新的强劲力量
2025年，中国确立了全球早期药物创新强国的地位。年度十大研发许可交易中五项源自中国企业，占大型药企5000万美元以上预付款许可交易的38%。这些交易不仅涉及传统资产：两项聚焦AI驱动发现平台（阿斯利康–CSPC Pharma、60亿美元Dovetree–XtalPi交易），其余则集中于双特异性及多特异性抗体，彰显中国在下一代生物制剂领域的实力。葛兰素史克（GSK）与恒瑞医药达成120亿美元协议，获得COPD用PDE3/4抑制剂及11个呼吸、免疫与肿瘤领域候选药物的全球权益。
此次 surge 源于十年监管改革与资本流入，推动中国从仿制药中心转型为创新引擎。国内研发管线现涵盖首创小分子、抗体药物偶联物（ADCs）、PROTAC和基因疗法，跨国企业纷纷在北京设立战略研究中心以捕捉此 momentum。
DDO观点：预计中国将深化AI整合生物制剂研发、拓展全球联合开发伙伴关系，并推动与FDA及EMA的监管 harmonization 以加速跨境研究。
5. 早期生物技术公司承受2025年融资波动的重压
2025年融资环境对早期生物技术公司尤为严苛。尽管第三季度生物制药风险投资总额达58亿美元（86轮次），较2024年同期66亿美元下降，且全年IPO活动将创2010年以来最低。
资本配置日益倾向后期项目：II期公司中位融资额升至6300万美元（2024年为5000万），B轮及后续轮次年内完成158笔交易、总额111亿美元，与种子轮及A轮活动的差距持续扩大。此选择性策略反映宏观经济逆风与高利率下投资者风险厌恶情绪加剧，转向临床与商业化路径更清晰的资产。
对早期企业而言，压力来自双重挤压：交易数量减少与单笔金额缩水。
对创始人而言，2025年印证了强大数据包与战略伙伴关系对度过"奖励成熟度而非承诺"市场的关键性。
历史性43天美国政府停摆雪上加霜：冻结NIH基金评审、延迟BARDA与ARPA-H提案、停滞SBIR/STTR资金。NIH预算削减加深不确定性，迫使初创企业放缓招聘甚至搁置早期项目。
结果：早期生物技术公司面临更长的融资周期、更艰难的估值谈判，以及证明差异化科学的日益激烈竞争。
DDO观点：坚持方能成功。融资不仅需 compelling 数据与良好叙事，投资者更要求清晰度与可信度——详尽的执行计划、经验证的CRO报价，以及能交付可衡量成果的专家团队。考虑与非营利组织达成替代性交易，若有胆识，可探索去中心化科学组织以扩大潜在投资者池。
【全文结束】
