亚洲人群中2型糖尿病冠状动脉疾病的遗传决定因素：一项荟萃分析

Aida Kabibulatova¹, Kamilla Mussina¹, Joseph Almazan², Antonio Sarria-Santamera¹, Alessandro Salustri² 和 Kuralay Atageldiyeva²,³,*

¹生物医学科学系，哈萨克斯坦阿斯塔纳010000，纳扎尔巴耶夫大学医学院

²医学系，哈萨克斯坦阿斯塔纳010000，纳扎尔巴耶夫大学医学院

³内科系，"大学医疗中心"企业基金，哈萨克斯坦阿斯塔纳010000

*通讯作者

《医学科学》2026年第14卷第1期第52页

摘要

背景/目的：2型糖尿病（T2DM）显著增加冠状动脉疾病（CAD）风险，尤其是在这两种疾病呈流行趋势的亚洲人群中。虽然共同的遗传因素导致这种合并症，但来自亚洲队列的证据仍然零散，对人群特异性变异的关注有限。本荟萃分析综合了与亚洲T2DM患者CAD风险相关的遗传变异证据。方法：我们根据PRISMA声明和检查表系统检索了多个数据库。使用随机效应模型计算合并比值比（ORs）及其相应的95%置信区间（CIs），通过I²和Cochran's Q评估异质性，通过漏斗图和Egger检验评估发表偏倚。结果：总共审查了11,268名受试者的数据，包括4,668例病例和6,600例对照。在确定的950项研究中，18项符合资格标准，14项研究提供了荟萃分析的充分数据。所有研究变异的随机效应合并估计无统计学意义（OR = 1.16 [95% CI: 0.68-2.00]；z = 0.56，p = 0.58）。然而，对单个位点的分析揭示了该人群中基因特异性与CAD的关联：PCSK1基因（OR = 2.12 [95% CI: 1.26-3.52]；p < 0.05；权重 = 8.77%），GLP1R基因（OR = 2.25 [95% CI: 1.27-3.97]；p < 0.01；权重 = 8.62%），ADIPOQ基因（OR = 8.00 [95% CI: 2.34-27.14]；p < 0.01；权重 = 6.35%）。多个基因与CAD风险升高相关：PCSK1基因（OR = 2.12 [95% CI: 1.26-3.52]；p < 0.05；权重 = 8.77%），GLP1R基因（OR = 2.25 [95% CI: 1.27-3.97]；p < 0.01；权重 = 8.62%）和ADIPOQ基因（OR = 8.00 [95% CI: 2.34-27.14]；p < 0.01；权重 = 6.35%）。几个基因与可能的保护作用相关：ACE基因（OR = 0.41 [95% CI: 0.23-0.73]；p < 0.01；权重 = 8.57%），Q192R基因（OR = 0.20 [95% CI: 0.08-0.52]；p < 0.001；权重 = 7.41%）。异质性较大（τ² = 0.78；I² = 81.95%；Q (13) = 64.67，p < 0.001）。结论：这是首次针对亚洲T2DM人群中与CAD相关的遗传变异的荟萃分析，确定了涉及脂质代谢、肠促胰岛素信号传导和氧化应激通路的特定位点水平关联。缺乏显著的合并效应，加上高异质性，突显了这种遗传结构的复杂性和人群特异性。这些发现表明，有效的精准风险分层可能更依赖于特定变异而非广泛的多基因信号，强调了在更大、不同的样本量中进行进一步研究的必要性。

关键词：2型糖尿病；冠状动脉疾病；冠心病；动脉粥样硬化发生；动脉粥样硬化；遗传变异；基因；全基因组关联研究；单核苷酸多态性；亚洲人群

1. 引言

糖尿病已成为21世纪最紧迫的非传染性疾病之一，对全球发病率和死亡率造成重大影响。根据国际糖尿病联合会（IDF）的评估，糖尿病已达到全球流行的程度。迄今为止，有5.89亿成年人患有糖尿病，预计到2050年这一数字将达到8.53亿。东亚和东南亚等亚洲地区在这些比例中贡献最大，占糖尿病患者2.476亿。根据全球疾病负担（GBD）研究，2型糖尿病（T2DM）是最常见的类型，2021年占全球所有病例的96.0%。T2DM的负担正在上升且预计会增长，亚洲地区的增幅最为显著。

T2DM是动脉粥样硬化的已知独立危险因素，目前被认为本身就是一种心血管疾病。全面的流行病学数据表明，T2DM患者最可能死于冠状动脉疾病（CAD），心血管疾病占糖尿病人群所有死亡的约75-80%。此外，与无此疾病的患者相比，T2DM患者的CAD患病率更高，并且心血管疾病仍是所有糖尿病相关并发症中的主要死亡原因。这一惊人的死亡率强调了理解这两种疾病之间复杂关系的重要性，并表明需要早期诊断、准确预后以及有效的预防策略。

有几种致病途径共同作用，加速T2DM患者中的动脉粥样硬化。慢性高血糖驱动糖类非酶促附着于循环和组织驻留的蛋白质、脂质和核酸，形成多种晚期糖基化终产物（AGEs）。AGEs使血管壁僵硬并捕获低密度脂蛋白（LDL），使其更容易氧化并激活促动脉粥样硬化信号级联。同时，高血糖和胰岛素抵抗增加氧自由基生成，耗尽一氧化氮可用性并触发氧化应激。功能失调的内皮变成促血栓形成状态，表现为纤维蛋白原、冯·维勒布兰德因子和纤溶酶原激活物抑制剂-1升高，导致难以溶解的纤维蛋白凝块。以甘油三酯升高、高密度脂蛋白胆固醇降低和大量小而密LDL颗粒为特征的致动脉粥样硬化脂质谱进一步加速动脉粥样硬化。

然而，经典的危险因素和已确立的病理生理机制并不能完全解释T2DM中升高的CAD负担。显著的遗传成分也起到了重要作用，因为这两种疾病都表现出高遗传性，CAD约为58%，T2DM约为72%，全基因组关联研究（GWAS）已识别出数百个易感位点，有证据表明多效性基因影响这两种疾病。尽管取得了这些进展，但大多数遗传研究都集中在欧洲人群，严重限制了对亚洲队列的适用性。T2DM患者中CAD特异性遗传变异的研究仍然不足，特别是在亚洲人群中。

本荟萃分析综合了亚洲队列中T2DM患者CAD遗传决定因素的证据。

2. 材料和方法

2.1. 方案和注册

本荟萃分析遵循2020年系统评价和荟萃分析首选报告项目（PRISMA）指南。研究方案已在国际系统评价前瞻性注册中心（PROSPERO）注册，注册号为CRD420252163559。

2.2. 纳入标准

根据人群、干预/暴露、对照、结果和研究设计框架（PICOS）选择研究。纳入标准如下：年龄18岁以上、亚洲人群、基于空腹血糖水平超过126 mg/dL（7 mmol/L）确诊T2DM；口服葡萄糖耐量试验2小时后水平高于200 mg/dL（11.1 mmol/L）；糖化血红蛋白水平超过6.5%。如果研究使用了病例-对照或横断面设计，允许在确诊CAD的T2DM患者（病例）和无CAD的T2DM患者（对照）之间进行比较，则将其纳入。

病例组中的CAD定义使用与美国心脏协会（AHA）和欧洲心脏病学会（ESC）一致的既定临床和诊断标准，包括主要血管中50%或以上的血管造影证实的冠状动脉狭窄、根据标准化定义记录的心肌梗死、经皮冠状动脉介入治疗或冠状动脉旁路移植术等冠状动脉血运重建手术，以及急性冠脉综合征。次要结局被定义为评估表型严重程度和早发CAD。CAD严重程度使用标准化血管造影分类系统评估（如数据可用）：对于报告详细血管造影数据的研究，应用SYNTAX评分；如果研究包括根据血管阻塞的分类，则使用冠状动脉疾病报告数据系统（CAD-RADS）和风险分层。早发CAD定义为男性≤55岁和女性≤65岁时发生的动脉粥样硬化疾病，与主要临床指南一致。

感兴趣的遗传暴露包括各种类型的遗传变异；特别是通过GWAS芯片或测序识别的单核苷酸多态性（SNP）。

如果研究符合以下任何条件，则予以排除：未提供汇总统计或效应估计及其精度（以比值比[OR]及其相应的95%置信区间表示）；非原始研究格式，如社论、综述、病例报告和会议摘要。

2.3. 检索策略和研究选择

使用Scopus、Web of Science、PubMed和Ovid MEDLINE数据库进行了文献检索。检索策略应用了医学主题词和关键词的各种组合。根据每个数据库的独特特性，定制了搜索查询。检索技术包括收集2001年1月1日至2025年10月发表的英文研究。使用Zotero 7.0.30版（Corporation for Digital Scholarship, Vienna, VA, USA）参考管理软件对收集的出版物进行组织和管理。

2.4. 数据提取和质量评估

数据由两名研究者独立提取（A.K.和K.M.）。所有分歧通过讨论解决以达成最终共识。无法通过讨论解决的分歧由第三名评审员（K.A.）裁决。从每项合格研究中提取的信息如下：第一作者姓名、出版年份、研究人群的种族/地理区域、有和无CAD和T2DM的参与者、参与者数量、病例和对照的平均年龄和性别分布、SNP数量（rsID）、OR（95% CI）和Hardy-Weinberg平衡（HWE）证据。OR被解释为横断面研究的患病率OR和病例-对照研究的疾病OR。这些措施在CAD是稳定结局的标准遗传荟萃分析假设下汇总，允许患病率OR近似风险OR。

使用Joanna Briggs研究所（JBI）针对研究设计的批判性评估工具评估研究质量。选择JBI工具是因为它适合评估观察性遗传关联研究。对于病例-对照研究，质量评估侧重于纳入标准的清晰度、对照选择的适当性、混杂因素评估和统计分析的有效性。两名评审员（A.K.和K.M.）独立进行质量评估，分歧通过共识或咨询第三名评审员（K.A.）解决。

2.5. 统计分析

通过合并比值比（ORs）及其相应的95%置信区间（CIs）计算T2DM患者中遗传变异与CAD的关联。病例-对照和横断面研究设计的比值比被综合在一起，这是遗传关联研究的标准荟萃分析方法，假设CAD表型定义一致。在此荟萃分析中，采用比值比的自然对数（log OR）作为汇集遗传关联的主要效应大小指标，使用各研究报告为主要分析的模型（例如，共显性、显性、隐性和乘性模型）。选择这种方法是为了尽量减少事后数据转换并尊重原作者的分析设计。对于报告多个模型的研究，从已发表报告的预筛选中确定文献中最常见的模型，并选择以确保一致性。使用Z检验确定合并OR的显著性（p < 0.05）被认为具有统计学意义。应用限制性最大似然（REML）估计的随机效应模型来考虑研究之间的潜在异质性。还使用Cochran's Q统计量（p ≤ 0.10被认为显著）评估异质性，并用I²统计量量化，阈值25%、50%和75%分别代表低、中和高异质性。为评估数据质量，使用卡方检验（p < 0.05被认为显著偏差）评估对照组基因型数据与Hardy-Weinberg平衡（HWE）的偏差。通过敏感性分析检查任何具有显著HWE偏差的研究的潜在影响。对于报告多个多态性的基因（如ADIPOQ），单独评估每个变异体，以考虑功能和连锁不平衡的潜在差异，从而避免混淆不同的遗传效应。这些变异被视为独立的遗传标记并单独分析；它们不会合并为复合基因水平估计。

通过漏斗图评估发表偏倚，并使用Egger回归检验和Begg检验进行统计评估。视觉检查漏斗图不对称性。通过依次排除单项研究进行敏感性分析，以评估结果的稳定性。所有统计分析均使用STATA 16.1版（STATA Corporation, College Station, TX, USA）进行。

使用Grammarly（Grammarly Inc., San-Francisco, CA, USA）进行表面文本编辑（语法、拼写和标点）。

3. 结果

通过数据库检索共确定950条记录（PubMed = 146；Ovid Medline = 526；Scopus = 101；Web of Science = 177）。在去除重复项并进行彻底的全文筛选后，纳入18项合格研究。详细的研究选择过程如图1所示。

图1. PRISMA流程图。

总共审查了11,268名受试者的数据，包括4,668例病例和6,600例对照。在18项合格研究中，14项研究因具有充分的定量数据而被纳入荟萃分析（表1）。大多数研究为病例-对照设计，有两项横断面研究。大多数研究源自东亚（中国和日本），而几项研究在中东人群（伊朗、沙特阿拉伯和阿拉伯联合酋长国）中进行。家族性高胆固醇血症患者（由LDLR、APOB或PCSK9等基因突变引起的常染色体显性遗传病）未被纳入荟萃分析所选的任何研究中。参与者的平均年龄在52至63岁之间，女性占研究样本的35%至57%。研究在规模上差异很大，病例从100至560人，对照从72至2,424人。纳入的研究评估了广泛的遗传多态性。ADIPOQ基因（3q27-28）内的变异体被最频繁地研究，包括rs266729、G276T、276G/T和rs2241766。其他感兴趣的位点包括ACE（rs4646994, 17q23.3-4）、APOE（rs429358, 19q13.2）、CNR1（G1359A, chr 6）、PON1（Q192R）、GLP-1R（rs4714210, 6p21.2）、SIRT1（rs16924934, 10q21.3）、STK11（rs12977689, 19p13.3）、PCSK1（rs3811951, 5q15-q21）、PLXDC2（rs12219125）和PSRC1-CELSR2（rs599839）。ADIPOQ、ACE、APOE和PON1内的多态性与CAD风险升高最一致相关，而GIP、PCSK1和PSRC1-CELSR2变异体在无CAD的T2DM患者中更为常见。

表1. 所选研究的一般特征。

单项研究估计显示相当大的变异性，几项研究表明与疾病存在潜在的显著关联（log OR < 0），而其他研究表明不存在或相反的关联；值得注意的是，大多数研究的CI重叠零值（log OR = 0），在研究层面无法达到统计学显著性。随机效应模型得出的合并OR为0.15（95% CI: -0.38-0.69），表明有向保护效应的趋势。然而，这在统计学上并不显著（z = 0.56，p = 0.58）。研究间的异质性相当大（τ² = 0.78；I² = 81.95%；H² = 5.54），Cochran's Q检验显示显著性（Q (13) = 64.67，p < 0.001）。森林图中单项研究的贡献在方向和精确度上各不相同，高权重研究（8-9%）包括Wei等（2014）的PCSK1基因研究；log OR = 0.75 [95% CI: 0.23, 1.26]；OR = 2.12 [95% CI: 1.26, 3.52]；p < 0.05；权重 = 8.77%）和Ma等（2018）的GLP1R研究；log OR = 0.81 [95% CI: 0.24, 1.38]；OR = 2.25 [95% CI: 1.27, 3.97]；p < 0.01；权重 = 8.62%），两者均表明与风险增加显著相关，而Moradzadegan等（2014）的ACE研究；log OR = -0.90 [95% CI: -1.48, -0.32]；OR = 0.41 [95% CI: 0.23, 0.73]；p < 0.01；权重 = 8.57%）中的保护效应则抵消了这一点。具有宽CI的低权重异常研究包括Mofarrah等（2016）的ADIPOQ研究；log OR = 2.08 [95% CI: 0.85, 3.30]；OR = 8.00 [95% CI: 2.34, 27.14]；p < 0.01；权重 = 6.35%；高风险）和Mohammadzadeh等（2016）的ADIPOQ研究；log OR = 1.64 [95% CI: 0.02, 3.27]；OR = 5.15 [95% CI: 1.02, 26.32]；p = 0.05；边界风险；权重 = 5.07%；受限于小样本量），以及Osei-Hyiaman等（2001）的PON1（Q192R）研究；log OR = -1.59 [95% CI: -2.51, -0.66]；OR = 0.20 [95% CI: 0.08, 0.52]；p < 0.001；权重 = 7.41%）中的显著保护作用。这些相反的信号导致了非显著的合并估计。

图2. 所选研究的森林图。蓝色方块代表单项研究的log比值比及95% CI；绿色菱形代表随机效应模型的合并效应估计[56,57,59,60,62,64,65,66,67,69,70,71,72,73]。

使用漏斗图探索潜在的发表偏倚（图3）。漏斗图分析显示研究围绕合并效应的分布总体对称，只有少量点略超出置信区间。位于漏斗边界外的研究更可能归因于研究的异质性。此分析未显示明显的缺失研究模式或漏斗图失真，表明缺乏显著的发表偏倚，并加强了荟萃分析估计的有效性；然而，小研究效应的影响不能完全排除。

图3. 所选研究的漏斗图。

4. 讨论

本荟萃分析提供了亚洲人群中T2DM患者CAD发展相关的遗传变异的全面综合。我们的研究结果说明了遗传易感性的复杂变异以及不同亚洲亚组中糖尿病患者冠状风险的多样化特征。在选定的14项研究中，检查不同的遗传多态性为亚洲T2DM患者中CAD易感性的遗传成分提供了实质性见解。ADIPOQ基因的变异体被确定为研究最多且与CAD风险增加一致相关[74,75]。脂肪因子通路在胰岛素增敏、抗炎过程和心血管保护中的既定作用支持了这些关联的生物学合理性。ADIPOQ变异体中的风险信号机制与降低的脂联素水平一致，这导致促炎和胰岛素抵抗条件，增强动脉粥样硬化[76]。ACE rs4646994可能通过升高血管紧张素II水平增强血管重塑和血栓形成。APOE rs429358与冠状并发症风险升高和不良脂质谱相关。PON1 Q192R可能影响脂蛋白的氧化修饰[77,78]。相比之下，PCSK1和PSRC1-CELSR2的保护性关联分别与改善的前激素加工和脂质调节一致，而GIP相关位点则对应增强的肠促胰岛素作用。

在分析过程中，几种多态性在无CAD的T2DM中频率更高，表明对CAD可能具有保护特性。在一些研究中，GLP-1R rs4714210变异体显示出保护作用，GG基因型显示CAD风险显著降低，即使在优化传统风险变量后也是如此[79]。这种保护可能表明增强的GLP-1受体激活，通过多种机制提供冠状保护，包括改善内皮功能、减少炎症和增加胰岛素敏感性。增强的GLP-1R激活可能通过环磷酸腺苷/蛋白激酶A依赖性内皮一氧化氮合酶磷酸化、增加一氧化氮生物利用度和减少氧化应激来恢复内皮稳态，从而改善血流介导的舒张、冠状血流储备和心肌灌注[80]。同时，GLP-1R激动减少血管炎症，通过减少巨噬细胞浸润和促炎细胞因子，并恢复内皮氧化还原信号，从而共同减少动脉粥样硬化斑块的进展和不稳定性。生物结果与心血管结局试验一致，表明与GLP-1受体激动剂相关的主要不良心血管事件减少，从而支持内皮和抗炎优势与事件减少之间的转化联系。最近的荟萃分析提供了在类别水平上主要不良心血管事件、中风和心血管死亡率显著减少的证据，突显了GLP-1受体激动剂的 cardioprotective effects that extend beyond mere glycemic control [81]。这种保护可能源于PCSK1编码前激素转换酶1/3，通过加工前胰岛素转化为胰岛素和前胰高血糖素转化为GLP-1来激活激素。因此，rs3811951的任何保护作用可能与改变的前激素加工、胰岛生物学和代谢表型相关[82]。这也可能归因于全基因组荟萃分析的发现，表明染色体1p13.3上的rs599839与低密度脂蛋白胆固醇显著相关，表明该位点参与脂质调节，这与通过改善脂蛋白谱的 cardio protection 一致[83]。rs599839(G)的心血管保护机制与它对脂质稳态的影响密切相关，这是T2DM中失调的关键途径，导致泡沫细胞形成和斑块不稳定[84]。

最小的变异性突显了这些信号在不同研究中的一致性，这可能是由于亚洲队列中常见的环境修饰因子，如高碳水化合物饮食和城市化引起的胰岛素抵抗，增强遗传弹性而不超过它[85,86,87,88,89,90]。然而，鉴于最近的分析显示T2DM和CAD之间的共享遗传结构在较小的区域性研究中仍动力不足，非显著的合并OR强调了需要更大、多祖先的GWAS来检测微妙的多基因效应。

必须考虑本分析的局限性。主要局限性是合并估计不显著。总体无显著关联的缺乏代表了一个严重的限制，表明结果不支持统一的遗传模型。因此，名义上显著的亚组发现不应推广；它们需要在更大、定义明确的群体中进行严格的独立验证。

我们荟萃分析中观察到的实质性异质性（I² = 81.95%）是合并估计不显著的可能原因。观察到的不一致性可能归因于不同的CAD诊断标准、在广泛定义的亚洲研究人群中显著的遗传和环境多样性，以及所包括研究中样本量和基因分型方案的技术差异。

漏斗图的视觉检查表明大致对称，正式测试未显示显著的发表偏倚。然而，研究数量少限制了这些评估的效力。研究间CAD定义的表型异质性，从血管造影证实的狭窄（≥50%）到临床诊断和血运重建手术，可能导致了不一致的关联。

荟萃分析中包括的研究未提供关于血糖控制、高胆固醇血症存在和吸烟习惯的系统数据，这些都是CAD的已知风险因素。虽然生活方式会增加心血管疾病的风险，但本研究的目的是专门研究亚洲人群中与T2DM相关的CAD的遗传变异。

5. 结论

这项首次调查亚洲T2DM个体中CAD遗传基础的荟萃分析确定了特定的位点水平关联，但在变异体中未发现显著的总体遗传效应。显著的异质性和非显著的合并估计突显了这种遗传风险的复杂性及可能的人群特异性。因此，这些发现表明，精准医学方法可能需要针对特定人群相关的变异体，而不是依赖于这些位点的广泛多基因信号。未来研究必须优先考虑更大、遗传同质的队列，以验证这些候选基因关联并阐明它们与环境因素的相互作用。

作者贡献

K.A.、A.S.-S.和A.S.构思了研究并获得资金。J.A.和A.K.开发了方法并进行了正式分析。A.K.和K.M.进行了调查，管理数据整理，并准备了稿件的初稿。A.S.和K.M.负责可视化和写作贡献。K.A.和A.S.-S.审阅、编辑并提供监督和项目管理。所有作者均已阅读并同意发表的稿件版本。