专家对研究阿尔茨海默病和痴呆病例中载脂蛋白E基因变异归因比例的反应expert reaction to study looking at proportion of Alzheimer’s disease and dementia cases attributable to apolipoprotein E genetic variants | Science Media Centre

专家对研究阿尔茨海默病和痴呆病例中载脂蛋白E基因变异归因比例的反应

发表在《npj Dementia》上的一项研究探讨了阿尔茨海默病的载脂蛋白E基因变异。

安妮克·卢卡森教授，牛津大学纳菲尔德医学部基因组医学教授，表示：

"尽管作者在新闻稿中表述更为谨慎，但围绕这篇论文的头条新闻具有误导性：声称'大多数病例'与单一基因相关，这纯粹是作者选择将罕见的保护性ε2/ε2基因型作为基线的产物，有效地将约95%的人口（拥有ε3或ε4等位基因）标记为'具有遗传风险'。

头条新闻还将ε4/ε4纯合子（拥有两个ε4拷贝）带来的极高风险与ε4与3或2组合带来的中等风险混为一谈。头条新闻暗示了一种对大多数个体而言并不存在的基因决定论。

实际上，除非你携带两个ε4变异拷贝（这种情况很罕见，仅约2%的人拥有这种组合），否则你的风险在很大程度上受生活方式影响。这项研究实质上将可能通过改善心脏健康和生活方式预防的病例归咎于基因。这有点像说99%的晒伤可归因于拥有浅色皮肤。虽然从统计学上讲，深色皮肤能防止晒伤是正确的，但这并不意味着拥有浅色皮肤是一种导致晒伤的'疾病状态'——暴露（生活方式）仍然是可以避免的驱动因素。

对新闻稿中一些观点的更详细回应：

1. "'潜在地，90%以上的阿尔茨海默病病例如果没有单一基因(APOE)的贡献就不会发生。'"

这暗示如果我们能神奇地将所有人的DNA编辑为罕见的ε2/ε2类型，90%的阿尔茨海默病将消失。这混淆了易感性与因果关系。仅仅因为一个基因使你易感，并不意味着没有它疾病'就不会发生'；它可能只是需要不同的环境触发因素。

2. "'我们长期以来低估了APOE基因的贡献……常见的ε3等位基因……一直被错误地视为中性……'"

此评论试图将60%人口携带的ε3等位基因重新定义为'风险等位基因'，而将罕见的保护性ε2等位基因视为中性。将'缺乏保护'表述为风险是具有误导性的。这有点像说：'不穿防弹背心是枪伤的风险因素'。这在统计学上是正确的，但我们通常不会将穿着普通衣服标记为高风险行为。

3. "'72-93%的阿尔茨海默病病例本不会发生……估计值更高……因为研究人员……考虑了ε3和ε4的作用。'"

对于本文而言，这在统计学上是正确的，但这是将ε3标记为风险因素（而先前的论文仅将ε4标记为风险因素）的后果。如果扩大'处于风险中'的定义，归因风险数字自然会飙升。

围绕这篇论文的报道需要更加重视环境的作用：如果一个人因携带基因和例如不良饮食而患上阿尔茨海默病，移除其中任何一个因素都可能预防该特定病例。因此，仅仅因为本研究发现APOE的人群归因分数(PAF)为90%，并不意味着生活方式不重要。它只是意味着该基因对许多病例来说是犯罪中的必要'同伙'，但大多数基因也是如此！"

纳贾夫·阿明博士，牛津人口健康学院分子流行病学副教授，表示：

"长期以来已确定，APOE ε4等位基因（约11-13%的个体携带）会增加阿尔茨海默病的风险，而最稀有的ε2等位基因则与保护作用相关。ε3等位基因最为常见，在70-80%的欧洲血统个体中出现，因此在遗传风险估计中通常被视为参考（中性）组。

相比之下，Williams等人的研究使用罕见的保护性ε2组作为参考，而不是中性的ε3组。这种选择必然夸大了与ε3和ε4组相关的明显风险，导致估计既不精确又难以在临床上解释，正如作者自己所承认的。

我们自己按APOE ε2/ε3/ε4状态分层的阿尔茨海默病全基因组和全蛋白质组关联分析表明，ε3组高度异质，其他基因（如TMEM106B、GRN和MAPT）的变异在疾病风险中起着更突出的作用。考虑到ε3代表了大部分人口，这一观察是意料之中的，并不意味着ε3等位基因本身会增加痴呆风险。

然而，我们确实同意作者的观点，即APOE应在痴呆研究中被优先考虑，而不是被视为令人讨厌的协变量。在最初发现APOE与阿尔茨海默病之间的关联近三十年后，其潜在的生物学机制仍未得到充分理解，这是令人震惊的。"

马苏德·侯赛因教授，牛津大学神经病学教授，表示：

"这是一项非常重要的研究。它揭示了APOE基因的不同变体在影响阿尔茨海默病发病风险方面的显著性。但它也提出了一个问题：了解自己的APOE基因型是否有用。目前，NHS（英国国家医疗服务体系）并不常规提供这一服务。这主要是因为如果发现患痴呆症的风险很高，尚不清楚个人可以做什么。我们绝对需要针对这些高风险人群的临床试验，以确定新疗法是否能对他们产生影响。"

理查德·奥克利博士，阿尔茨海默病协会研究与创新副主任，表示：

"这项大规模研究提供了关于APOE基因如何影响患阿尔茨海默病风险的更清晰图景，表明其影响可能比我们之前理解的更大。

虽然这些发现提供了对遗传作用的更好理解，但重要的是要记住，拥有高风险形式的基因并不等于确诊。阿尔茨海默病仍是一种受人们背景、遗传和生活方式混合影响的复杂疾病。随着我们继续加深对风险和原因的理解，我们不能忽视仍在我们控制范围内的风险因素。

人们今天可以采取措施降低患痴呆症的风险，例如锻炼、不吸烟以及管理高血压和糖尿病等长期健康状况。我们知道，全面关注良好健康是降低患痴呆症风险的最佳方式。

治疗痴呆症没有单一方法。我们必须继续资助多样化研究，帮助我们找到对每个人有效的预防措施和治疗方法，无论其遗传背景如何。"

蒂莫西·弗雷林教授，日内瓦大学人类遗传学教授，表示：

"虽然所提出的数字似乎是合理的，与先前研究一致，但说'潜在地，90%以上的阿尔茨海默病病例如果没有单一基因(APOE)的贡献就不会发生'，有点像说'潜在地，90%以上的道路交通事故死亡如果没有汽车的贡献就不会发生'。人们不应该担心自己是否拥有该基因的风险版本，因为99.4%的我们都拥有！"

吉尔·利文斯通教授，伦敦大学学院老年精神病学教授，表示：

"这是高质量的研究。我们长期以来一直知道，拥有一种或两种APOEε4基因拷贝的人患阿尔茨海默病(AD)的风险更高，这是与老年发病AD关联最密切的基因，而大多数AD患者都是老年人。我们还知道，相对罕见的APOEε2。在这项研究的大多数样本中，超过99%的人携带ε3或ε4变异。因此，如果大多数AD患者或任何其他疾病患者没有这些基因之一，那将令人惊讶。他们在AD患者中被过度代表。由于这里99%以上的人口拥有这些基因之一；建议对这一群体进行潜在的基因操纵将意味着对几乎所有人进行基因操纵，而我们不知道结果会是什么。虽然任何ε3和ε4变异的风险更高，但这些基因并没有使AD成为不可避免的，超过98%没有痴呆症的人也拥有这些基因之一。从其他研究中我们知道，即使是拥有较高风险的ε4变异的人，如果他们应对其他可改变的风险因素，包括过认知、身体和社会活跃的生活；治疗视力和听力损失，不吸烟和适度饮酒，以及控制血压、血糖和胆固醇，也会降低风险。作者在分析中没有考虑这些因素。"

阿提库斯·黑恩斯沃思教授，伦敦城市圣乔治健康与医学院脑血管病教授，表示：

"这份报告有可能导致公众不安。携带APOE4基因是一个风险因素，而不是痴呆的决定因素。正如我们告诉医学生的，有80岁的老人携带两份APOE4基因但认知健康。"

塔拉·斯派尔-琼斯教授，爱丁堡大学发现脑科学中心主任，英国痴呆症研究所部门负责人，英国神经科学协会前主席，表示：

"阿尔茨海默病的病因复杂，衰老、基因和生活方式的组合都显著影响疾病风险。这项研究考察了一个众所周知的遗传风险因素——载脂蛋白E(APOE)基因。30多年来，人们已经知道该基因的E4变体会大大增加阿尔茨海默病、血管性痴呆和路易体痴呆的风险。该基因的E2变体与痴呆风险显著降低相关。最常见的E3变体在阿尔茨海默病风险方面一直被认为是'中性'的。这项新研究将E4和E3的风险与继承两个保护性E2基因（分别来自父母）的非常罕见情况进行了比较。他们的数据表明，71%-92%的阿尔茨海默病病例可能归因于继承APOE3或APOE4。这些数据很有趣但并不令人惊讶。这项研究进行得很好，考察了3个大型队列研究的数据，但受到拥有两份APOE2的人数相对较少以及研究人群主要是欧洲血统的限制，因为不同血统的人群中APOE与痴呆的关联已知存在差异。目前有研究正在进行中，研究APOE变体如何使大脑容易患痴呆，还有一些试验正在开发中，针对该基因。"

克里斯·福克斯教授，埃克塞特大学临床精神病学教授，表示：

"这是一个有趣的发现，但这项研究是在特定人群中进行的——我们需要在种族和不同贫困水平方面进行更多样化群体的研究。虽然我们知道APOE基因会导致某些人的痴呆风险，但绝大多数病例并非由遗传引起。相反，生活方式因素和不同疾病之间的相互作用才是重要的。因此，除非你有多个家庭成员受影响，否则我们通常不建议进行痴呆的基因检测，因为它可能会引起不必要的担忧。"

希欧娜·斯凯尔斯博士，阿尔茨海默病研究英国主任，表示：

"一个人患阿尔茨海默病的风险是由包括年龄、生活方式和遗传在内的复杂因素组合决定的。

这项研究的结果为APOE基因变异与阿尔茨海默病风险之间的联系提供了重要见解。关于APOE3对阿尔茨海默病和痴呆风险有贡献的证据意义重大，因为这一直被认为对风险具有'中性'影响。然而，重要的是要注意，并非所有拥有这些APOE基因变异的人都会发展成痴呆，因为其他风险因素也有影响。

这项研究提出了许多有趣的问题，例如APOE3和APOE4如何驱动阿尔茨海默病风险，它们对非欧洲血统人群的影响，以及针对这些变异是否可能是治疗和预防阿尔茨海默病的有希望的途径。

由于阿尔茨海默病风险的复杂性，NHS不为担心未来患阿尔茨海默病风险的人提供APOE检测。如果您担心自己的痴呆风险，应与您的全科医生讨论。

阿尔茨海默病研究英国很高兴继续资助这项研究，该研究将更详细地研究APOE基因。这项工作将有助于更好地了解遗传、生活方式和种族如何影响我们的痴呆风险。更多地了解支撑痴呆的生物机制对于帮助找到这种毁灭性疾病的治愈方法至关重要。"

"'载脂蛋白E对阿尔茨海默病的归因比例'由Dylan M. Williams等人发表在《npj Dementia》上，英国时间1月9日星期五上午10:00。

声明利益

安妮克·卢卡森教授：我的薪水来自牛津大学和英国国家医疗服务体系(NHS)。

纳贾夫·阿明博士：无利益声明

马苏德·侯赛因教授：我没有利益冲突。

蒂莫西·弗雷林教授：我认识一些作者，并曾与Emma Anderson在不相关的项目上短暂合作过。

吉尔·利文斯通教授：我与最后两位作者在同一部门，但没有参与这项研究。我也是《柳叶刀》痴呆预防、干预和护理委员会的成员，该委员会考虑可改变的风险因素并讨论基因，但不将其视为当前可改变的因素。

阿提库斯·黑恩斯沃思教授：我曾收到礼来公司和美国国家老龄化研究所的酬金。我为AriBio Co. Ltd担任顾问，并担任DementiasPlatformUK血管实验医学组主席。

塔拉·斯派尔-琼斯教授：我对这项研究没有利益冲突，但在过去10年中，我曾收到AbbVie、Sanofi、Merck、Scottish Brain Sciences、Jay Therapeutics、Cognition Therapeutics、Ono和Eisai的咨询、科学演讲或合作研究的报酬，并直接管理一家公司Spires-Jones Neuroscience, Ltd作为顾问。我也是英国神经科学协会和Guarantors of Brain的慈善受托人，并担任几家慈善机构和非营利机构的科学顾问。

克里斯·福克斯教授：无利益冲突。

希欧娜·斯凯尔斯博士/ARUK：我们目前正在资助首席作者Dylan Williams担任高级研究员，在此期间他将继续进行APOE研究。然而，我们并未资助本文中所做的工作，因为这发生在他担任高级研究员之前。

对于所有其他专家，未收到我们对DOI请求的回复。

【全文结束】