一项针对16名老年人的首次人体研究显示，通过鼻腔给予胰岛素在安全性和有效性方面展现出良好的初步数据。
根据发表在《阿尔茨海默病与痴呆：转化研究与临床干预》（Alzheimer’s & Dementia: Translational Research & Clinical Interventions）上的首个人体成像研究结果，胰岛素通过鼻腔给药可以安全有效地抵达老年人大脑中与记忆和认知相关的关键区域。
研究人员表示，这一发现标志着在验证这种给药方式用于治疗阿尔茨海默病和轻度认知障碍（MCI）方面迈出了关键一步。
“这项研究填补了我们对胰岛素如何通过鼻腔进入大脑理解上的空白，”韦克森林大学医学院老年医学与老年病学教授、韦克森林阿尔茨海默病研究中心主任Suzanne Craft博士在一份新闻稿中表示。“我们知道胰岛素抵抗是阿尔茨海默病的风险因素之一，我们需要直接证据来证明这种药物能够到达大脑中的关键靶点。”
胰岛素直达大脑
该研究共招募了16名平均年龄为72岁的老年人，其中包括7名认知正常的个体和9名患有MCI的个体。研究人员使用放射标记的胰岛素化合物 [68Ga]Ga-NOTA-insulin，并通过Aptar Cartridge Pump System鼻腔给药，随后进行了40分钟的PET脑部扫描，以实时测量胰岛素在大脑中的吸收情况。
结果显示，胰岛素成功到达了包括海马体、杏仁核、丘脑和嗅皮层在内的11个与记忆和认知相关的脑区，并在所有参与者中均显示出显著的吸收情况。研究人员指出，所使用的给药系统专门设计用于优化上鼻腔（靠近嗅神经和三叉神经）的沉积。随后，胰岛素与大脑皮层和海马体上的受体结合，从而克服中枢神经系统的胰岛素抵抗，并引发下游效应。
Craft表示，一个意想不到的发现是，早期认知衰退患者的胰岛素吸收存在差异；认知正常成年人的平均胰岛素吸收率高于MCI患者，后者表现出更快的清除率和更低的累计胰岛素递送量。
研究人员提出了几个可能导致这种差异的原因。其中之一是最近被描述的鼻-嗅复合通路受损，该通路有助于脑脊液交换和鼻腔到大脑的药物递送。这一通路可能受到诸如淀粉样蛋白沉积等因素的损害，而这种情况在MCI和阿尔茨海默病患者中较为常见。另一个因素是血管功能。在认知正常的参与者中，较高的脉压（动脉弹性的标志）与更高的胰岛素递送相关，但在MCI组中未观察到这种关系。最后，研究人员指出，MCI可能伴随大脑中胰岛素受体表达的减少，从而限制了胰岛素的结合能力，影响了治疗效果的持续性。
安全性良好但存在个体差异
研究期间未报告严重不良事件，仅两名参与者经历了轻微、自限性的头痛。鼻腔给予胰岛素后，系统性胰岛素和血糖水平保持稳定，收缩压和舒张压也无明显变化。尽管喷雾使用后血浆葡萄糖水平随时间下降，但始终高于70 mg/dL的低血糖临界值。
此外，胰岛素吸收不仅与认知状态有关，还受到性别、血管健康和血浆p-tau217水平（阿尔茨海默病中与淀粉样蛋白病理相关的生物标志物）的影响。在女性参与者中，较高的脉压和基础胰岛素水平与更高的大脑胰岛素吸收相关，而升高的p-tau217水平则与多个脑区较低的吸收率相关。
综合来看，这些发现为验证鼻腔给药系统的有效性提供了希望，Craft表示，这是在开展治疗性试验之前的重要一步。
“这意味着我们不再盲目行动，”她说。“我们现在有了直接通往大脑的路线图。”
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