在对抗侵袭性乳腺癌的道路上迈出重要一步，希伯来大学耶路撒冷医学院的研究人员开发出一种新型类药物分子，能够降解一个曾被认为是“不可成药”的致癌蛋白。该靶点名为HuR（亦称ELAVL1）——一种RNA结合蛋白，因其能够稳定致癌信息RNA而长期被传统疗法视为难以攻克的目标。如今，研究人员利用新一代分子胶（molecular glues）和PROTACs（蛋白降解靶向嵌合体）技术，成功实现对该蛋白的“内部瓦解”，从而抑制肿瘤生长。
研究团队由医学院医学系的Raphael Benhamou博士和硕士生Liann Kassabri领导。HuR蛋白因结构灵活、缺乏传统活性位点，长期以来被视为“不可成药”靶点。它在多种癌症中过度表达，尤其在乳腺癌中，通过保护驱动细胞生长和存活的mRNA来增强癌细胞的恶性特性。
“我们意识到，仅仅阻断HuR的作用是不够的，”Benhamou博士解释道，“我们必须彻底清除它。”令人振奋的是，这种清除策略相比传统HuR结合分子，在抗癌效果上提升了3到4个数量级。
研究团队采用了两种前沿治疗策略：PROTACs和分子胶。虽然两者都借助细胞自身的蛋白降解机制，但分子胶因其分子量小、药代动力学良好、可口服等优势，在药物开发中更具潜力。
在合成并测试了数十种候选分子后，化合物MG-HuR2脱颖而出。“MG-HuR2不仅满足了所有主要的类药性质，还在极低浓度下展现出强大活性。”Kassabri表示。在乳腺癌细胞系中，MG-HuR2将HuR水平降低了高达85%，干扰了包括Bcl2和FOXQ1在内的下游致癌基因表达，并显著抑制了细胞增殖、存活能力以及三维肿瘤类器官的生长。
这些降解剂的一个显著特征是其双相“钩效应”（hook effect）。尽管在中等剂量下活性下降（这是PROTAC技术的已知现象），但在更高浓度下又出现活性回升。这一此前未被观察到的行为，通过计算建模进一步揭示：这些化合物能够与HuR上的两个不同RNA结合口袋结合，从而提供了新的干预RNA结合蛋白的思路。
“降解模式非常特殊，”Benhamou博士解释道，“但这不是缺陷，而是一个线索。我们的降解剂在多个位点结合，赋予它们更广泛的覆盖范围和更持久的效果。”
这一突破的意义深远。除了乳腺癌，HuR还与多种癌症和炎症疾病有关。随着MG-HuR2等分子的出现，研究人员现在有了开发针对此前被认为“不可成药”蛋白类药物的新蓝图。
目前，MG-HuR2已成为一个有前景的先导化合物，标志着靶向蛋白降解领域的又一里程碑。正如Benhamou博士所说：“我们不仅是在抑制癌症的‘信息’，更是在摧毁传递这些信息的‘信使’。”
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