多发性骨髓瘤(MM)是一种恶性浆细胞肿瘤，其基因组特征有助于评估疾病风险和指导治疗。细胞遗传学异常在MM中很常见，主要表现为拷贝数改变，如超二倍体或涉及IGH位点(14q32.33)的易位。IGH重排导致特定的癌基因处于IGH增强子的控制之下[1]。其中一种易位是t(11;14)[IGH::CCND1]，在约20%的新诊断MM患者中出现[2]。t(11;14)与CCND1(11q13)基因和B细胞白血病/淋巴瘤2(BCL-2)蛋白的表达增加相关。维奈托克(venetoclax)作为一种BCL-2抑制剂，已在这一MM患者亚群中进行临床研究[3]。涉及IGK(2p11.2，轻链位点)和CCND1的易位在MM中鲜有报道，其功能意义相对模糊[4, 5]。本文报告一例新诊断MM的独特病例，该患者具有不常见的t(2;11)(p11.2;q13)易位，对多线治疗产生耐药性，但随后对维奈托克为基础的治疗显示出快速且持久的反应。
一名71岁女性，既往有高脂血症、哮喘和右乳腺小叶原位癌病史，在骨质疏松症检查过程中发现存在IgG lambda单克隆蛋白。血液检查显示血红蛋白11.3 g/dL（正常范围11.7-15.0 g/dL）、肌酐0.85 mg/dL（正常范围0.50-1.10 mg/dL）、血清蛋白电泳M峰2.11 g/dL、IgG 2727 mg/dL（正常范围700-1600 mg/dL）、IgM 68 mg/dL（正常范围40-230 mg/dL）、IgA 13 mg/dL（正常范围70-400 mg/dL）、lambda游离轻链5238.0 mg/L（正常范围5.7-26.3 mg/L）、kappa游离轻链8.8 mg/L（正常范围3.3-19.4 mg/L）、kappa-lambda比值0.0、白蛋白3.8 g/dL（正常范围3.5-4.9 g/dL）、乳酸脱氢酶(LDH) 128 U/L（正常范围100-220 U/L）和β2-微球蛋白(B2M) 3.04 mg/L（正常范围0.80-2.34 mg/L）。PET/CT显示轴向和近端附肢骨骼有多处高代谢溶骨性病变，右额部病变伴有软组织成分。骨髓活检(BMBx)显示40%浆细胞，细胞遗传学和标准FISH显示亚二倍体核型（20个中期细胞中有6个）、13单体（91%细胞）、X染色体缺失、MYC 3'端部分缺失（75%细胞）、涉及X和7号染色体以及8和15号染色体的不平衡易位、3号染色体平衡倒位和2号与11号染色体的平衡易位（图1A）。由于2p11.2和11q13之间的重排，进一步使用IGK断裂探针组合和IGH::CCND1融合探针组合进行了FISH研究，结果显示85%的间期细胞表现出IGK重排，82%的细胞有CCND1增加（3个拷贝），且未检测到IGH::CCND1融合（图1B）。免疫组织化学显示BCL-2（3+）和细胞周期蛋白D1呈阳性（图1C）。根据这些结果，患者被分期为R-ISS 1期（白蛋白3.8，B2M 3.04，LDH 128，无高危细胞遗传学异常）。
患者首先接受了硼替佐米、来那度胺和地塞米松的一线治疗，但治疗反应达到部分缓解后即趋于稳定；随后用环磷酰胺替代来那度胺，反应深度仅有轻微增加（图2A）。疾病进展后，重复骨髓活检送检下一代测序（Foundation Medicine–Heme），结果显示三个临床显著发现，包括亚克隆BRAF pV600E突变（变异等位基因频率[VAF]为1.0%）、DNMT3A p.V636L突变（VAF 27%）以及IGK::CCND1/IGK::MYEOV重排的确认（图2B）。MYEOV先前已被定位于CCND1着丝粒方向330 kb处[6]。这些数据确认了t(2;11)易位中涉及的基因。随后患者开始接受地塞米松、环磷酰胺、依托泊苷、顺铂（DCEP）治疗，反应略有加深，随后进行干细胞采集，但血清游离轻链迅速进展。之后患者在第三线治疗中开始接受卡非佐米、来那度胺和地塞米松治疗。骨髓瘤标志物再次显示疾病进展。
在随后的一次骨髓活检中，使用从骨髓穿刺液中CD138+珠富集细胞提取的DNA和来自口腔拭子的匹配正常DNA进行了全外显子组测序，检测到BRAF突变和IGK::CCND1重排，但未检测到DNMT3A突变，提示该突变源于非CD138+细胞。值得注意的是，结果显示IGK::CCND1重排导致IGK外显子4与CCND1的3'非翻译区(UTR)融合。经过多学科讨论后，决定转换为维奈托克、卡非佐米和地塞米松的治疗方案。6个月后重复实验室检查和骨髓活检显示严格的完全缓解(sCR)，无形态学上的浆细胞肿瘤证据，细胞遗传基因组学研究正常。随后不久，患者从卡非佐米转换为伊沙佐米，由于中性粒细胞减少，维奈托克的给药调整为每周3天（图2A）。然而，最值得注意的是，该患者此后一直保持严格的完全缓解状态，且通过下一代测序（Adaptive Clonoseq检测）持续检测到可测量的微小残留病(MRD)，已超过3年。
IGK重排在多发性骨髓瘤中较为罕见，根据CoMMpass数据集，仅在4.3%的新诊断MM患者中发现[4, 5]。这些IGK重排中约60%涉及MYC作为伴侣基因[5]。IGK::CCND1重排在文献中报道稀少且描述不足。在MM中更常见的是IGH::CCND1重排，这发生在生发中心正在进行类别转换重组的成熟B细胞中[7]。已有充分证据表明，携带这种易位的MM与抗凋亡蛋白BCL-2的表达增加相关。因此，髓瘤中的IGH::CCND1已被用作对BCL-2抑制剂维奈托克治疗反应的预测生物标志物[8]。
本文描述了一例罕见的t(2;11)(p11.2;q13)[IGK::CCND1]病例，通过CCND1增加（3个拷贝）且未检测到IGH::CCND1，在亚二倍体核型背景下识别出来。此前曾在3例小细胞非霍奇金淋巴瘤患者中描述过类似的IGK::CCND1重排[9]。如该系列病例所示，我们患者IGK::CCND1重排中识别的断裂点涉及CCND1的3'区域，而与MM中t(11;14)病例中更典型的CCND1 5'断裂点不同[10]。经过全面文献检索，仅发现一份描述MM中IGK::CCND1的病例报告，在该病例中，11q3断裂点也位于CCND1 3'区域内[11]。该研究依靠全基因组配对测序来检测重排，并估计其VAF为17%，可能表明这是一个亚克隆事件。
在我们的患者中，IGK重排在85%的间期细胞中被识别，可能意味着这实际上是一个克隆性而非亚克隆性事件。与通常在IGL位点观察到的亚克隆重排不同，IGK重排可能更频繁地发生在MM的原始克隆中。这可能反映了B细胞发育过程中IGK位点在IGL位点之前的顺序重排[12]。与克隆性IGH::CCND1易位的发展类似，这种IGK::CCND1重排可能发生在生发中心，作为类别转换重组或体细胞超突变过程中早期活化诱导的胞苷脱氨酶(AID)介导的重组事件[13]。观察到细胞周期蛋白D1过表达，表明IGK增强子与CCND1 3'区域的邻近可能足以上调CCND1转录。由于也观察到BCL-2过表达，考虑使用维奈托克进行治疗。该患者是目前唯一一例描述接受维奈托克治疗的MM中t(2;11)(p11.2;q13)病例。尽管患者此前对治疗耐药，但她已保持临床严格的完全缓解(sCR)状态且微小残留病(MRD)阳性超过3年。该病例突显了分子诊断（如全基因组测序、全外显子组测序和RNA表达谱分析）在高灵敏度识别染色体和拷贝数异常方面的能力。在识别涉及IGK等不常见重排时，以及在不存在超二倍体和IGH::CCND1的情况下发现CCND1增加时，这种方法特别有用。在本例中，这种方法识别出的生物标志物使实施精准医疗成为可能，为患者定制了比标准治疗更有效且耐受性更好的治疗方案。
A.S.撰写了手稿，收集了数据并创建了图表。C.R.提供了临床护理并收集了数据。M.M.和B.P.分析了数据并提供了护理。S.J.和S.P.编辑了手稿。J.H.提供了临床护理，分析了数据并监督了分析。H.J.C.参与了手稿撰写，创建了图表，提供了临床护理并监督了研究。
插图由BioRender创建。
作者无任何需要报告的内容。
本研究已获得Mount Sinai医院Tisch癌症研究所机构审查委员会批准（IRB ID #STUDY-18-00456），并按照赫尔辛基宣言进行。
已从患者处获得发表本病例报告的书面知情同意。
Hearn Jay Cho：受雇于多发性骨髓瘤研究基金会。研究支持：基因泰克、罗氏、百时美施贵宝、武田制药。Samir Parekh：咨询/顾问角色：Grail、Celgene/BMS、Caribou、imCORE、Poseida Therapeutics。资金/研究支持：美国国家癌症研究所(NCI)：R01 CA252222、R01 CA244899、R01 CA262754、K12 CA270375、CA196521。Sundar Jagannath：咨询/顾问角色：BMS、Poseida Therapeutics、Caribou、Genmab、Grail、GSK、Janssen、Legend Biotech、Regeneron、Sanofi、Takeda、罗氏/基因泰克。其他作者声明无利益冲突。
数据可根据合理要求提供。
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