抗心律失常药物（AADs）在症状性或危及生命的心律失常管理中发挥着关键作用。它们是大多数室性心律失常的首选治疗，对于接受药物治疗的患者，也是室上性心律失常（包括心房颤动）的良好选择[1–8]。然而，药物-药物相互作用（DDI）导致的AAD血浆浓度改变，可能引发复发性心律失常、新发心律失常、除颤器激活、心力衰竭甚至死亡[9–13]。
在这篇综述中，我们旨在总结现代影响AAD安全性的药物相互作用，并提出将此类不良相互作用最小化的建议。我们将根据Vaughan-Williams分类讨论特定药物的DDI，然后单独章节讨论主要的类别相互作用和特殊话题。目前在美国尚不可用的AAD在补充材料中讨论。
问题流行病学与重要性
DDI占可预防的院内药物不良事件的3%，是急诊就诊和住院的重要原因[9,14]。心律失常患者尤其容易受到DDI的影响，原因包括AAD的治疗窗窄、心律失常患者多药治疗的发生率高，以及许多临床医生对这些药物缺乏熟悉度[15]。自动临床决策支持系统已被开发用于标记有临床意义的DDI，但这些系统并不完善[16,17]。
病理生理学、机制与易感因素
DDI可大致分为药效学相互作用和药代动力学相互作用[18]。药效学相互作用（有时可能是期望的或有意的）涉及两种不同药物产生的相加或协同效应，例如β受体阻滞剂联合地高辛抑制房室结传导。
药代动力学相互作用涉及底物药物（受影响药物）或沉淀药物（影响药物）的吸收、分布、代谢和消除的变化[图1]。最常见的药代动力学DDI涉及CYP（细胞色素P450）单加氧酶系统和P-gp（通透性糖蛋白）或多药耐药蛋白转运系统[19]。涉及药物代谢的DDI的一个例子是地尔硫卓抑制辛伐他汀代谢导致其蓄积。依赖单一代谢途径的药物以及诱导或抑制常用代谢酶（如CYP3A4）的药物更容易引起药物相互作用[20]。
然而，由于大多数AAD治疗窗窄，即使AAD或其代谢物的血浆浓度小幅增加也可能引起毒性，任何药代动力学阶段的DDI都可能导致这些血浆变化图1。药代动力学吸收相互作用的一个例子是抗酸药抑制地高辛的吸收[22]。接下来，在AAD对靶组织（即心脏）发挥作用之前，它们经历一种分布模式，最方便地用二室模型表示图1。分布相互作用的一个例子涉及苯妥英，一种曾用于抑制室性心律失常的抗癫痫药[23]。苯妥英与血浆蛋白高度结合，可置换其他高蛋白结合药物，尤其是华法林[24]。分布后，大多数药物（包括AAD）经历一级消除。在该模型中，消除速率与体内AAD的量成比例。在这些情况下，可以计算半衰期，即剩余药物消除一半所需的时间，这是量化AAD消除速率的有用指标[21]。涉及消除的DDI的一个例子是甲氧苄啶抑制肾小管分泌导致多非利特蓄积[图1]。
其他易感因素包括高龄、性别和种族差异。随着年龄增长，肝肾功能均下降[25]。此外，老年人容易发生多药治疗、跌倒和谵妄，这使得某些药物（如丙吡胺）特别麻烦[25,26]。女性与男性相比有不同的身体成分（通常体脂更高、肌肉更少），这将根据AAD的亲脂性改变其分布[27]。最后，CYP450遗传多态性的频率在不同种族间有所差异；白人中有5%至10%是CYP2D6慢代谢者，而中国人中不到1%是慢代谢者[28]。
影响AAD的药物相互作用
ⅠA类
奎尼丁
奎尼丁如今很少使用，仅用于预防Brugada综合征和短QT综合征中的复发性室性心动过速[8,29,30]。它有几种活性代谢物，包括3-羟基奎尼丁，其分布比母药更广泛[31]。奎尼丁是CYP2D6酶的强效抑制剂[表1]，可增加经CYP2D6消除的美西律和β受体阻滞剂（BB）的浓度，导致运动心率降低、PR间期延长，并增加支气管痉挛风险表2。
奎尼丁主要通过肝脏代谢（利用CYP3A4酶）消除，仅20%经肾脏消除[29,76]。因此，与唑类抗真菌药合用可导致奎尼丁显著蓄积[77]。
普鲁卡因胺
普鲁卡因胺在美国目前仅有静脉制剂，主要用于血流动力学稳定的预激房颤、术后房颤以及结构性心脏病患者的室性心动过速[4,7,78]。静脉输注后，30分钟内达到血浆峰浓度[79]。约一半的普鲁卡因胺以原形从尿中排泄，另一半在肝脏通过乙酰化代谢为活性代谢物N-乙酰普鲁卡因胺，后者具有Ⅲ类活性，可导致QT间期延长和尖端扭转型室速（TdP）[79]。由于N-乙酰普鲁卡因胺和大部分普鲁卡因胺通过肾有机阳离子转运系统经肾消除，抑制阳离子肾小管分泌的药物（如左氧氟沙星和甲氧苄啶）可显著增加普鲁卡因胺和N-乙酰普鲁卡因胺的血浆浓度，尤其是在有基础慢性肾病的患者中[35]。
丙吡胺
丙吡胺主要通过肾脏消除，其中三分之一在肝脏经CYP3A4代谢[80,81]。CYP3A4的强效抑制剂（如红霉素和阿奇霉素）可增加丙吡胺的血浆浓度，已有报告导致室性心动过速[36,37]。
丙吡胺具有显著的负性肌力作用，与BB合用已导致严重的心动过缓、低血压甚至死亡的报告[38]。丙吡胺也表现出强烈的抗胆碱能活性[78]，在老年人中应避免与强效抗胆碱能药物（如苯海拉明、阿米替林和抗痉挛药）合用[26]。
ⅠB类
利多卡因
利多卡因主要在肝脏消除，主要通过CYP1A2代谢，少量通过CYP3A4[39,82]。由于大多数患者利多卡因的内在清除率远高于肝血流量，因此利多卡因清除的限速步骤是肝血流量，降低肝血流量的条件（如低心排血量、低血压和严重肝病）将导致利多卡因在体内蓄积[83]。活性代谢物（包括单乙基甘氨酰二甲苯胺和甘氨酰二甲苯胺）的清除可能受到强效CYP3A4抑制剂（如红霉素）的影响，在严重肝功能不全的患者中，利多卡因剂量应减半[84]。与氟伏沙明（强效CYP1A2抑制剂）合用可使健康受试者中利多卡因清除率降低60%，使利多卡因半衰期延长一倍以上[39]。其他强效CYP1A2抑制剂（如环丙沙星）也已被证明可适度增加利多卡因血浆浓度[85]。
利多卡因和胺碘酮联合用于控制室性心律失常在临床实践中很常见[4]。从药效学角度看，这是一种有用的组合，因为利多卡因和胺碘酮对QT间期的影响相反[86,87]。然而，胺碘酮是CYP450酶的强效抑制剂（见“胺碘酮”部分），已有报告该组合比单独使用利多卡因更易出现表现为癫痫发作的利多卡因毒性[88]。一项小型临床研究表明，当胺碘酮合用时，利多卡因的曲线下面积（AUC）增加约15%[40]。
美西律
美西律在结构上与利多卡因相似，口服生物利用度超过90%。它在肝脏广泛代谢，主要通过CYP2D6以及CYP1A2[41,89]。氟伏沙明合用使美西律清除率降低，血浆浓度增加超过50%[41]。强效CYP诱导剂（如苯妥英和利福平）已被证明可降低美西律的血浆浓度，对于在用固定剂量美西律控制良好的患者，开始使用任何强效CYP诱导剂时应谨慎[90,91]。
ⅠC类
氟卡尼
氟卡尼口服后迅速吸收，1至2小时内达到血浆峰浓度[42]。30%以原形从尿中排泄，肝脏代谢主要通过CYP2D6同工酶进行[42,92]。抗抑郁药如氟西汀、度洛西汀和帕罗西汀是强效CYP2D6抑制剂，合用可使氟卡尼血浆浓度增加16%至28%[42]。氟卡尼与胺碘酮合用也被证明可使氟卡尼血浆浓度增加50%[43]。
房室结阻滞剂与氟卡尼之间的相互作用是常见但必要的，用于预防快速传导的房扑[6]。尽管氟卡尼常与BB合用，但与某些BB合用时问题更大。当与普萘洛尔合用时，会产生协同降压效应，而其他BB则未见此报告[44,93]。氟卡尼与地高辛合用可使地高辛谷浓度平均增加24%[44]。
普罗帕酮
普罗帕酮经历广泛的首过代谢，主要通过CYP2D6代谢，产生两种活性代谢物（5-羟基普罗帕酮和N-去丙基普罗帕酮），经肾脏排泄[94,95]。
体外研究表明，与CYP2D6抑制剂（如氟西汀和帕罗西汀）合用可能会增加普罗帕酮的血浆浓度[45]。此外，当与其他已知抑制CYP2D6的抗抑郁药（包括文拉法辛、米氮平和西酞普兰）合用时，已有严重药物不良反应的病例报告[10,96,97]。
普罗帕酮已被证明可使稳态血浆华法林浓度增加38%[46,94]。这种相互作用的机制尚不清楚。普罗帕酮并未显著影响华法林的蛋白结合程度，也未被证明抑制CYP2C9、CYP1A2或CYP2C19（负责华法林代谢的主要酶）。普罗帕酮还可使地高辛清除率降低32%，使血清地高辛浓度增加近60%[98]。
Ⅱ类
当BB与其他具有负性肌力和负性频率作用的药物（如钙通道阻滞剂CCBs）合用时，会观察到对血压和心率的相加药理效应，这些效应似乎在使用维拉帕米时特别明显，可能是通过维拉帕米对交感神经节的抑制作用[47,99]。对于正在服用BB且有必要使用非二氢吡啶类CCB的患者，地尔硫卓可能优于维拉帕米[100]。
BB与降糖药（包括胰岛素和其他口服抗糖尿病药物，如西格列汀）合用可增加低血糖事件的发生率[101,102]。在糖尿病患者中，服用卡维地洛的患者与美托洛尔相比，低血糖症状似乎较少[48]。作为一个类别，BB可能会减弱所有Ⅰ类药物的抗心律失常作用，这是由于使用依赖性现象图2：Ⅰ类AAD的作用随着刺激频率的增加而增强[108,109]。同样，由于反向使用依赖性，BB可能会增强许多Ⅲ类药物的作用[109]。
普萘洛尔、美托洛尔和卡维地洛主要通过CYP2D6消除，该酶的强效抑制剂已被证明可增加美托洛尔的血浆浓度[110]。一项对大型第三方支付者数据库的回顾性分析表明，普萘洛尔、美托洛尔和卡维地洛与中度或强效CYP2D6抑制剂（氟西汀、帕罗西汀、度洛西汀或安非他酮）合用时，因血流动力学事件住院或急诊就诊的风险显著高于与该酶弱抑制剂（舍曲林、西酞普兰、艾司西酞普兰、文拉法辛和米氮平）合用时[49]。如果绝对需要强效CYP2D6抑制剂，应降低普萘洛尔、美托洛尔或卡维地洛的剂量，并仔细监测BB的不良反应[110]。纳多洛尔是一种亲脂性化合物，主要通过肾脏消除，不受抗抑郁药或强效CYP2D6抑制剂的影响，但易受P-gp抑制的影响[50,111]。当纳多洛尔与伊曲康唑合用时，纳多洛尔血浆浓度增加224%[50]。
纳多洛尔和普萘洛尔均已被证明可增加利多卡因的血浆浓度[51]。利多卡因是一种高清除率药物，这种BB相互作用的原因被认为与肝血流量减少有关[18,112]。
Ⅲ类
Ⅲ类药物最重要的临床药物相互作用是与其他延长QT间期药物合用导致的相加性QT间期延长。这种性质的DDI将在下文讨论（见QT间期延长）。
索他洛尔
消旋d,l-索他洛尔是一种复杂的Ⅲ类抗心律失常药物[113,114]。索他洛尔的d-异构体是一种Ⅲ类抗心律失常药物，抑制延迟整流钾电流（IKr），而其l-异构体具有BB活性[115]。索他洛尔不经肝脏代谢，几乎完全经肾脏消除，因此不受涉及肝脏CYP酶系统的药物相互作用影响。与食物或抗酸药合用可轻度降低索他洛尔血浆浓度，但尚不清楚是否具有临床意义[53,116]。
多非利特
多非利特是一种高度特异性的Ⅲ类药物，阻断IKr，增强晚钠电流（INa），对心率、血压、PR间期或QRS时限影响很小[117]。QT间期呈线性、浓度依赖性延长，口服后2小时达峰。多非利特半衰期为10小时[2]。约80%的剂量经肾脏消除，其中大部分是原形药物，少部分为无活性或弱活性代谢物。一小部分剂量也在肝脏代谢，主要由CYP3A4代谢[2,117]。应谨慎启用该酶的强效抑制剂[2]。
多非利特通过肾小管活性阳离子分泌消除。抑制肾阳离子转运系统的药物可能与多非利特发生相互作用。当与维拉帕米、西咪替丁、甲氧苄啶、酮康唑、丙氯拉嗪、甲地孕酮、多替拉韦和氢氯噻嗪合用时，多非利特的血浆浓度会显著升高，因此将这些药物合用视为绝对禁忌[2]。
研究发现，氢氯噻嗪与多非利特合用时，心率校正后QT间期的延长程度几乎是单用多非利特的两倍。这种显著的药效学反应与多非利特清除率降低以及利尿剂引起的低钾血症有关[2]。有充分证据表明可抑制阳离子肾小管分泌的药物包括甲氧苄啶（复方新诺明的成分）、多替拉韦、甲地孕酮、丙氯拉嗪、酮康唑和氟喹诺酮类药物[2,118,119]。
酮康唑通过抑制CYP450 3A4同工酶以及阳离子肾小管分泌来抑制多非利特的清除[120]。多非利特与每日400mg酮康唑合用可使多非利特的峰值血浆浓度（Cmax）在男性中增加53%，在女性中增加97%[2]。
对于既往使用胺碘酮的患者，生产厂家建议在启用多非利特前停用胺碘酮3个月[2]。然而，在植入式心律转复除颤器患者中，停用胺碘酮仅7天后即可安全启用多非利特，仅有2例尖端扭转型室速发生[121]。如果要将多非利特更换为胺碘酮，应在胺碘酮负荷前至少停用多非利特48小时（约为5个多非利特半衰期）[2]。
胺碘酮
胺碘酮是一种高度亲脂性的药物，具有Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ类抗心律失常作用，同样能较为均匀地延长QT间期，这使其与其他更能异质性延长QT间期的AAD相比，引起尖端扭转型室速的可能性更小。然而，已有胺碘酮引起尖端扭转型室速的报道，尤其是在静脉给药时，因为静脉胺碘酮的ⅠA类抗心律失常作用比口服给药更强[122–124]。胺碘酮还能阻断钙和钾通道，以及非竞争性地阻断α和β肾上腺素能受体[125]。
在药代动力学方面，胺碘酮具有巨大的分布容积和广泛的蛋白结合率，几乎完全由CYP3A4代谢（CYP2C8也有部分贡献），生成活性代谢物去乙基胺碘酮（也是一种Ⅲ类AAD）[125,126]。胺碘酮的分布半衰期为17小时，但末端消除半衰期极长，长达55天[127]。它是多种CYP酶（包括CYP1A2、CYP2C9、CYP2D6和CYP3A4）的强效抑制剂，这是胺碘酮相关药物相互作用的主要机制[126]。胺碘酮通过抑制CYP3A4来抑制多种他汀类药物的代谢，增加他汀类药物毒性的可能性[54,126]。胺碘酮还可能通过抑制CYP2C19来抑制瑞舒伐他汀和氟伐他汀的代谢[54]。与胺碘酮合用时，辛伐他汀的日剂量不应超过20毫克，洛伐他汀的日剂量不应超过40毫克[54,128]。胺碘酮与环孢素合用也使环孢素血药浓度增加2倍，其机制被认为是继发于CYP3A4抑制[55,56,126]。
当华法林与胺碘酮合用时，由于胺碘酮抑制CYP2C9，导致华法林蓄积[129]。如果在长期胺碘酮治疗的基础上启用华法林，可以通过简单降低华法林的起始剂量并定期监测国际标准化比值来管理出血风险。一项纳入754名服用华法林并开始使用胺碘酮患者的研究表明，平均国际标准化比值从2.6增加到3.1，治疗范围以上国际标准化比值的患者比例从12%增加到37%[57]。在这种情况下，应在胺碘酮的初始阶段（头7-10天）更频繁地监测国际标准化比值，因为这种相互作用的程度因人而异。一项针对稳定剂量华法林患者的观察性研究表明，华法林的后续减量与起始的胺碘酮剂量成比例[58]。当患者开始使用每日400毫克、300毫克、200毫克或100毫克胺碘酮时，华法林的剂量可以分别预防性减少40%、35%、30%和25%[58]。
胺碘酮还能通过抑制P-gp和CYP3A4的联合作用，增加秋水仙碱、大环内酯类抗生素和全身性唑类抗真菌药的血浆浓度[130–132]。胺碘酮还会增加普鲁卡因胺的血浆浓度，建议在启用胺碘酮时，将普鲁卡因胺的剂量预防性降低20%至30%[133,134]。
胺碘酮与基于索磷布韦的丙型肝炎治疗方案合用时，已导致严重的心动过缓病例，需要植入起搏器甚至导致死亡[12]。其原因尚不清楚，一种理论认为基于索磷布韦的治疗方案将胺碘酮从血浆结合蛋白中置换出来，从而增强了胺碘酮的致心动过缓作用，因为两种药物都与蛋白质高度结合[12,125]。美国食品药品监督管理局已发布药品安全通讯，不鼓励将胺碘酮与基于索磷布韦的治疗方案合用[12]。
决奈达隆
决奈达隆是胺碘酮的化学类似物，不含碘，半衰期为13至19小时，并且没有胺碘酮相关的许多不良反应，如肺和肺部毒性[63]。然而，与胺碘酮一样，决奈达隆是亲脂性的，并由CYP3A酶代谢。因此，决奈达隆易受强效CYP3A4抑制剂（包括维拉帕米和地尔硫卓）的影响，这些药物可使决奈达隆的血浆浓度增加1.4至1.7倍[63]。与强效CYP3A4抑制剂酮康唑合用导致决奈达隆暴露量增加17倍[63]。
决奈达隆是中效CYP2D6和CYP3A抑制剂。与辛伐他汀合用时，决奈达隆使辛伐他汀的血浆浓度增加约4倍[54]。在快代谢者中，决奈达隆与美托洛尔合用增加了美托洛尔的血浆浓度[135]。它也是P-gp的强效抑制剂[131]（见P-gp章节）。
伊布利特
伊布利特是一种Ⅲ类抗心律失常药物，可阻断IKr并激活缓慢内向钠电流，给药后血浆浓度呈指数级下降，但半衰期可长达12小时[1,105,136,137]。伊布利特被广泛代谢为相对母药而言活性较低的代谢物[1]。药代动力学DDI研究缺乏，涉及QT间期延长或显著性心动过缓的药效学药物相互作用可能最具临床相关性[1]。
Ⅳ类
地尔硫卓和维拉帕米均经历广泛的首过代谢，口服生物利用度相对较低（地尔硫卓40%-50%，维拉帕米10%-30%），主要由CYP3A4代谢，仅小部分以原形从尿中消除[138,139]。与强效CYP3A诱导剂（包括利福平、卡马西平和苯巴比妥）合用可增强消除，导致维拉帕米和地尔硫卓的血药浓度降低[140]。既往用维拉帕米控制良好的室上性心动过速病例在启用利福平后复发，维拉帕米血药浓度降低了4倍[65,66]。由于地尔硫卓对有机阳离子转运体的抑制能力较弱[141]，地尔硫卓与多非利特合用并无禁忌。
地尔硫卓和维拉帕米是中效CYP3A4抑制剂，这两种CCB中任何一种与作为CYP3A底物的他汀类药物（阿托伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀）合用均可增加他汀的血药浓度[139,142]。建议与地尔硫卓或维拉帕米合用时，辛伐他汀的日剂量不得超过10毫克，洛伐他汀的日剂量不得超过20毫克[54]。即使在较小剂量下，启用地尔硫卓后环孢素血药浓度也会升高，每日120毫克地尔硫卓可使AUC增加52%，因此建议在启用前后进行密切监测[68]。如前所述，当地尔硫卓或维拉帕米与BB合用时，会观察到对血压和心率的相加药理效应，这些效应在使用维拉帕米时似乎特别明显[47]。
其他抗心律失常药物
地高辛
地高辛是一种强心苷，其抗心律失常作用主要通过其对迷走神经的直接作用介导，也可能对窦房结和房室结有一些内在作用[143,144]。此外，它通过抑制钠钾ATP酶增加心肌细胞溶质钙，从而增加心肌收缩力[145]。因此，药代动力学相互作用将调节这两种效应（迷走神经和心肌），而药效学相互作用可能仅调节其中一种或两种效应。地高辛主要通过肾脏消除，也是P-gp的底物，这将在后续章节中讨论。地高辛与维拉帕米合用可使血清地高辛血浆浓度相较于安慰剂增加53%至90%[72,146]。如前所述，普罗帕酮也会增加血清地高辛浓度[98]。
抗酸药，如氢氧化铝或氢氧化镁、白陶土-果胶、硫糖铝和胆汁酸螯合剂，可降低地高辛的口服吸收和生物利用度[22,147]。虽然一些抗菌药物和硫化合物（如柳氮磺吡啶、5-氨基水杨酸和新霉素）也通过破坏肠壁功能减少吸收，但大环内酯类抗生素往往通过改变胃肠道菌群来增加地高辛的口服生物利用度[69,70]。
每日80毫克阿托伐他汀使地高辛的Cmax增加20%，AUC增加15%。由于地高辛不经CYP3A4代谢，其机制可能是抑制了P-gp介导的地高辛从肠腔分泌[71]。
雷诺嗪
雷诺嗪已获得美国食品药品监督管理局批准作为抗心绞痛药物，但也用于其抗心律失常特性。雷诺嗪广泛由CYP3A4代谢，少量由CYP2D6代谢[74]。强效CYP3A4抑制剂（如酮康唑、克拉霉素和奈非那韦）禁止用于服用雷诺嗪的患者[73]。与中效CYP3A4抑制剂（包括胺碘酮、地尔硫卓和维拉帕米）合用时，雷诺嗪的剂量不应超过每日两次，每次500毫克[73,126,139]。与地尔硫卓和维拉帕米合用可使雷诺嗪的血浆浓度增加50%至100%[74]。与雷诺嗪合用时，辛伐他汀和洛伐他汀的日剂量不应超过20毫克[73]。雷诺嗪及其O-去甲基代谢物是中效CYP3A4和CYP2D6抑制剂[73]。
雷诺嗪是P-gp的底物，与P-gp抑制剂合用时可能需降低雷诺嗪剂量表3。雷诺嗪也是P-gp的抑制剂，与地高辛合用时，可能需要降低地高辛剂量，并应更密切地监测血清地高辛浓度（见下文讨论）[74]。雷诺嗪还能抑制有机阳离子转运体2，当与最大剂量雷诺嗪（每日两次，每次1000毫克）合用时，二甲双胍的日剂量不应超过1700毫克[73]。服用雷诺嗪的患者，其他有机阳离子转运体2底物的剂量也可能需要调整。
应避免使用CYP450 3A4的强效诱导剂（如苯妥英、苯巴比妥、卡马西平和利福平），因为合用会显著降低药物浓度[73]。
伊伐布雷定
伊伐布雷定主要通过肝脏CYP3A4消除，仅有4%的药物以原形从尿中消除[75]。伊伐布雷定的半衰期为6至12小时，取决于剂型[75,149]。在服用伊伐布雷定的患者中，禁止合用强效CYP3A4抑制剂（如酮康唑）[75]。还应避免使用其他强效和中效CYP3A4抑制剂，如地尔硫卓、维拉帕米、葡萄柚汁、胺碘酮、大环内酯类抗生素和唑类抗真菌药[75,126]。CYP3A4诱导剂（如利福平和圣约翰草）会降低伊伐布雷定的血浆浓度，可能降低药效，也应避免使用[75]。
AAD使用中的QT间期延长与尖端扭转型室速——预测与缓解
随着QT间期的进行性延长，心室心肌对早期后除极和多形性室性心动过速变得愈加脆弱[150]。约5%接受延长QT间期药物的患者同时接受了另一种延长QT间期的药物或一种减少延长QT间期药物清除的药物[151]。所有Ⅲ类AAD都能延长QT间期，从而引起尖端扭转型室速[114,124]。然而，QT延长的异质性（QT间期的逐搏变异）至关重要，因为不应期离散度较小的Ⅲ类AAD（如胺碘酮和雷诺嗪）与较低的尖端扭转型室速风险相关[86,152]。此外，抑制晚钠电流的药物（如雷诺嗪）在多种实验环境中抑制了早期后除极和尖端扭转型室速的发生[153]。
虽然Bazett公式校正的QT间期超过500毫秒被认为是尖端扭转型室速的最高风险，但没有绝对安全的QT间期[148]。尖端扭转型室速的危险因素包括校正QT间期大于500毫秒、校正QT间期较基线增加60毫秒、高龄、女性、心肌缺血、低钾血症、低镁血症、低钙血症、心动过缓、合用利尿剂、肾病（对于经肾消除的药物）以及联合使用可延长QT间期的药物[132]。当服用一种以上延长QT间期的药物时，将尖端扭转型室速风险最小化的策略列于[表3]。亚利桑那治疗研究与教育中心维护着一个频繁更新的关于QT延长的在线资源，可通过
P-糖蛋白
自从P-gp外排转运体发现以来，越来越多涉及心血管药物的重要DDI在机制上与该途径相关联表4。研究最充分的P-gp相互作用可能涉及地高辛，其已被用作药代动力学研究中的探针，以评估某物质影响P-gp转运体的潜力[158]。虽然P-gp底物在大小和结构上可能差异很大，但P-gp抑制剂往往有一些共同特征，包括芳香环、仲胺或叔胺以及高亲脂性[131]。符合这种描述且典型的两种心血管药物是胺碘酮和决奈达隆，它们都是P-gp抑制剂[62,131]。胺碘酮与地高辛合用导致血清地高辛浓度几乎翻倍[59]。
地高辛浓度翻倍导致钠钾ATP酶受到更大抑制，从而增加细胞溶质钠浓度，抑制钠钙交换体，导致细胞内钙增加[145]。细胞内钙增加会增强心肌收缩力，但同时也会导致自律性增强和延迟后除极，可表现为局灶性房性、交界性或室性心律失常/心动过速[159]。对传导系统的负性频率作用可能很显著，因为胺碘酮和地高辛都抑制窦房结活动并抑制房室传导[159,160]。
当在服用地高辛的患者中启用胺碘酮时，建议将地高辛的每日维持剂量减少50%[60]。最近，一项大型回顾性分析表明，与单用地高辛的患者相比，服用地高辛和胺碘酮联合治疗的患者死亡率增加[161]。同样，与决奈达隆合用也会增加地高辛的血清浓度，因此与决奈达隆合用时需要减量[62,63]。在PALLAS（永久性房颤预后研究）试验中，服用地高辛和决奈达隆的患者与服用地高辛和安慰剂的患者相比，心血管死亡率显著更高[162]。决奈达隆与达比加群合用可增加达比加群的血浆浓度，目前不推荐合用[64]。胺碘酮也可增加达比加群和利伐沙班的血浆浓度，尤其是在肾病患者中[163–165]。
其他有充分证据可抑制P-gp的AAD包括卡维地洛、地尔硫卓、奎尼丁、普罗帕酮、雷诺嗪和维拉帕米，这些药物中的任何一种与地高辛合用都应促使更密切地监测血清地高辛浓度[74,131,166–169]。例如，雷诺嗪使血清地高辛浓度增加40%至60%[74]。其他可抑制P-gp的心血管药物包括替格瑞洛和替米沙坦[170,171]。
同时具有强效P-gp抑制活性的心血管和非心血管药物清单列于表4。
涉及癌症化疗的抗心律失常药物相互作用
传统和靶向化疗药物都可能与AAD发生显著药理学DDI[172,173]。所有间变性淋巴瘤激酶抑制剂都会导致心动过缓，应避免与BB、CCB或地高辛合用，尤其是塞瑞替尼[172–174]。紫杉醇和沙利度胺是其他可导致心动过缓的化疗药物，应与BB、CCB或地高辛谨慎使用[124,173]。酪氨酸激酶抑制剂可延长QT间期，尤其是凡德他尼和尼罗替尼，应密切监测其与Ⅲ类药物的使用[172,175]。砷剂、蒽环类药物和帕比司他是其他可显著延长QT间期的药物[173]。
传统癌症化疗药物与AAD之间也存在药代动力学DDI[172]。伊马替尼是一种CYP2D6抑制剂，可降低美托洛尔的清除率，导致美托洛尔血药水平适度升高[176]。维莫非尼是P-gp的显著抑制剂，使地高辛的AUC增加超过80%[177]。大多数酪氨酸激酶抑制剂是CYP3A4的底物，与抑制CYP3A4的AAD合用时，应更密切地监测其毒性[172]（图涉及癌症化疗的抗心律失常药物相互作用
传统和靶向化疗药物都可能与AAD发生显著药理学DDI[172,173]。所有间变性淋巴瘤激酶抑制剂都会导致心动过缓，应避免与BB、CCB或地高辛合用，尤其是塞瑞替尼[172–174]。紫杉醇和沙利度胺是其他可导致心动过缓的化疗药物，应与BB、CCB或地高辛谨慎使用[124,173]。酪氨酸激酶抑制剂可延长QT间期，尤其是凡德他尼和尼罗替尼，应密切监测其与Ⅲ类药物的使用[172,175]。砷剂、蒽环类药物和帕比司他是其他可显著延长QT间期的药物[173]。
传统癌症化疗药物与AAD之间也存在药代动力学DDI[172]。伊马替尼是一种CYP2D6抑制剂，可降低美托洛尔的清除率，导致美托洛尔血药水平适度升高[176]。维莫非尼是P-gp的显著抑制剂，使地高辛的AUC增加超过80%[177]。大多数酪氨酸激酶抑制剂是CYP3A4的底物，与抑制CYP3A4的AAD合用时，应更密切地监测其毒性[172]（图1）。特别是，当与强效CYP3A4抑制剂合用时，伯舒替尼的血药水平可能增加数倍[178]。
药物-草药和药物-食物相互作用涉及抗心律失常药物
圣约翰草（贯叶金丝桃）是CYP2C9、2C19和3A4的强效诱导剂。圣约翰草与维拉帕米合用时，可使维拉帕米的AUC降低高达80%[67]。圣约翰草与决奈达隆合用会降低决奈达隆的血浆浓度[63]。
同时饮用绿茶与纳多洛尔可通过抑制肾脏中有机阴离子转运多肽的作用，使纳多洛尔的血浆浓度显著降低约85%（这些转运体通常从肾小管重吸收纳多洛尔）[52]。因此，应鼓励患者在服用纳多洛尔时避免饮用绿茶[52]。饮用绿茶还可使健康志愿者血清地高辛浓度降低约30%[179]。
葡萄柚汁是中效CYP3A4抑制剂，与胺碘酮合用已被证明可使其血浆峰值浓度增加84%[61]。葡萄柚汁与决奈达隆合用可使决奈达隆的血浆浓度增加3倍[63]。虽然理论上葡萄柚汁也可能增加经CYP3A4代谢的AAD（如奎尼丁和丙吡胺）的血浆浓度，但这些药物似乎并未受到葡萄柚汁合用的显著影响[180,181]。
建议
对于照顾服用AAD患者的临床医生来说，熟悉这些相互作用非常重要。需要更密切随访和监测的情况包括：在多药治疗背景下启用AAD，或在已有心律失常被当前AAD成功抑制的情况下启用任何新药物[15]。
结论
抗心律失常药物疗法在房性和室性心律失常的管理中继续发挥重要作用。AAD易受DDI相关毒性的影响，大多数临床相关相互作用涉及CYP450、P-gp和QT间期延长。提高患者和医疗服务提供者对药物相互作用的认知，并加强药剂师的监督，可以显著减少药物相互作用相关的毒性[9,18,182]。
文章信息
补充材料
参考文献[183–190]
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注：本文中的表1至表4及图1至图2等图表内容因格式限制未在译文中完整呈现，但翻译文本已根据原文逻辑进行阐述。所有药物名称、人名、机构名已按标准中英文对照处理，网址链接已按要求移除。
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