作者：Deborah Borfitz
2026年3月17日 | 据PsiThera创始人兼首席创新官Woody Sherman博士称，小分子药物发现仍存在二十多项“重大挑战”，涵盖从靶点选择到开发可安全用于临床的药物等各个方面。没有一家公司能独自解决所有这些问题，这凸显了计算工具的重要性，其中许多工具基于开源软件构建。
与此同时，药物发现公司对自动化“闭环”系统的兴趣日益浓厚，这些系统将人工智能、机器学习、机器人和快速生物测定相结合，以加速发现过程。其目标是近乎实时地优化设计-制造-测试-分析循环。
Sherman指出，这些闭环循环可以用开源工具构建，也可以不用，但它们通常涉及大型互联工作流，将多个软件平台与实验室自动化连接起来，并持续从实验数据中学习。虽然这个概念很有吸引力，但当今大多数实现仍处于早期阶段，并且正在快速演变。完全运作的系统仍然罕见，因为构建它们“极其复杂”。
这一主题将在下个月于圣地亚哥举行的药物发现化学会议上的小组讨论中深入探讨。Sherman将与Terray Therapeutics、礼来、英伟达以及OpenFold和OpenADMET联盟的代表一起，讨论闭环系统的实际进展和开源软件的推动作用。该环节将由利物浦大学化学系助理教授Anthony Bradley博士主持，他是结构生物学、蛋白质设计和AI驱动药物发现的基础数据集RCSB蛋白质数据库的贡献者。
自动化挑战
药物发现中的自动化仍然具有挑战性，尤其是在测定和化学方面。“一个典型的药物发现项目涉及数十种测定和复杂的合成工作流程，”Sherman说。反应需要物理试剂，这些试剂必须订购、运输并在不同条件下储存。“然后还有所有的混合、加热和探索各种反应条件。一旦完成反应，你仍然需要纯化目标分子。”
由于这些原因，闭环系统尚未在药物发现生产环境中完全自动化，尽管正在取得进展。Sherman提到了Ginkgo Bioworks的虚拟细胞项目等举措，该项目旨在筛选至少10万种化合物并生成数十亿个数据点。该工作主要侧重于测定数据，而其他团队则在处理自动化中的化学方面，通常使用带有开源组件的工具。
闭环系统最终在物理世界中运行，在那里必须购买材料并建造仪器。开发它们的公司通常是资金充足的 ventures，大量投资于自动化基础设施。
然而，这些系统中的软件层通常可以是开源的。这种灵活性允许研究人员针对不同的测定、靶点或工作流程调整代码。商业软件易于部署，Sherman说，但可能更难定制。“如果你需要新功能，通常必须请专家或提交功能请求，而这可能不是供应商的优先事项。”随着生物系统变得更加复杂，自动化也变得更加困难。
融入物理学和人工智能
PsiThera专注于开发针对炎症和免疫学靶点的口服小分子药物，这些靶点传统上采用注射抗体治疗。QUAISAR平台经过十多年的开发，利用生物分子模拟来识别生物学相关的蛋白质运动，揭示药物结合的新机会，识别新的化学物质，并优化药物性质，以高效推进项目进入临床。
但Sherman强调，仅靠计算是不够的。“我们有湿实验室来进行机制生物学研究、解析X射线和冷冻电镜结构，还有药物化学家设计和合成分子，”他说。“这是一种完全整合的方法，计算引擎与实验科学协同工作。”
Sherman的职业生涯反映了计算与药物发现的这种融合。在麻省理工学院获得博士学位后，他加入了Schrödinger，最终成为全球应用科学主管。后来他帮助创立了Silicon Therapeutics，QUAISAR平台正是在那里开始成形。
“我们在大约三年内将一个小分子STING激动剂从概念推进到临床，这接近在从新化学物质开始时药物发现的速度极限，”Sherman说。该公司被Roivant收购，他在那里担任首席计算科学家，之后在2022年帮助分拆出PsiThera，以进一步开发平台和管线。
开源途径
QUAISAR将计算预测与实验工作相结合，并高度依赖开源工具。Sherman表示，PsiThera在解决广泛的科学问题时，通常选择内部构建新功能或改编开源软件。
“从我在Silicon Therapeutics的日子起，我就一直是开放科学的坚定支持者，”他说。该公司启动了一个开放科学奖学金项目，与开源工具学术开发者合作。这些工具在内部被扩展为企业级软件，许多改进被回馈给社区。
正如Sherman所说，“水涨船高。你只需要确保自己的船快速敏捷，并且有合适的船员。”
Sherman最近成为OpenFold联盟的主席，该联盟旨在使AI用于结构生物学民主化。该项目始于复制Google DeepMind的AlphaFold模型，因为原始系统因Isomorphic Labs的专有开发而变得不那么可及。该联盟现在正致力于将OpenFold的能力扩展到AlphaFold之外。
OpenFold在更广泛的开放分子软件基金会生态系统中运作，该生态系统还包括其他项目，如用于结合自由能计算的开放自由能倡议、用于改进分子力场的开放力场倡议，以及用于解决药物吸收、分布、代谢、排泄和毒性的开放模型和数据集的OpenADMET。
PsiThera使用的其他开源工具包括GIST（网格非均匀溶剂化理论），它分析蛋白质结合位点内水分子的热力学，这是影响结合亲和力和选择性的关键因素。
纽约城市大学的Tom Kurtzman在GIST上的原始工作为PsiThera现在使用的水热力学分析工具提供了基础。该公司还将改进回馈给开源生态系统，包括用于结合自由能计算的代码及其分子动力学引擎STORMM（结构和拓扑副本分子力学），旨在现代GPU架构上高效扩展。
规模化解决方案
AI模型在药物发现中的一个主要挑战是数据稀缺。因此，一些组织正在探索联邦学习方法，其中模型在分布式数据集上训练，而底层专有数据从不离开公司服务器。
一个例子是AI结构生物学倡议，它汇集了多家制药公司的结构数据，同时保护敏感信息。礼来的TuneLab平台同样允许合作伙伴访问基于礼来内部模型训练的机器学习工具，以换取贡献数据。
其他工作则专注于生成新数据集。Ginkgo Bioworks的虚拟细胞项目是一个例子。Broad研究所的开源CellProfiler软件用于分析高通量细胞成像数据是另一个例子。
“几乎每件事都有开源工具，”Sherman说，“但它们的质量差异很大。”许多工具起源于学术实验室，有很强的想法，但需要额外的工程、参数化和数据才能扩展到企业环境。
尽管存在这些挑战，Sherman将药物发现开放科学生态系统描述为健康且不断增长的，类似于Linux操作系统的演变，它最初是一个学术项目，后来成为由Red Hat等公司支持的基础性企业基础设施。
主要行业参与者也为药物发现的开源软件做出了贡献。诺华开发了RDKit，现在是最广泛使用的开源化学信息学平台之一。英伟达通过其BioNeMo平台和推理微服务，在优化现代GPU架构的开源软件方面投入了大量资金。
开放数据集也发挥着关键作用。例如，RCSB蛋白质数据库提供了使AlphaFold取得突破性性能的结构数据。
最终，Sherman表示，开源工具是一个强大的起点，但目标不是软件本身。“终点不是构建工具，”他说。“终点是发现新药。这需要将正确的工具与正确的人员和实验能力结合起来，并在一个可以扩展的环境中运作。”
编者注：Woody Sherman还将作为小组成员参加5月19日至21日在波士顿举行的Bio-IT World会议与展览会上一场名为“协作突破：联邦学习如何改写药物发现规则”的会议。
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