糖皮质激素（GCs）仍是控制危重症中失调的全身性炎症反应的核心药物，然而，由于多因素的糖皮质激素抵抗（GCR），治疗反应存在显著个体差异。本章提供了一个转化医学框架，用以指导临床医生识别和克服GCR，其核心重点是恢复糖皮质激素受体α（GRα）的功能。抵抗的机制包括GRα表达降低、GRβ占主导、核转位受损、氧化应激、线粒体功能障碍、微量营养素耗竭以及表观遗传抑制。药代动力学和药效学障碍——例如剂量不足、组织穿透力受损、清除加速、不规律的给药方案以及过早减量——进一步损害了GRα的结合和治疗效果。此外，GR反应性的个体间差异受到遗传多态性、同工型平衡和局部组织条件的影响，加之同一患者体内循环药物水平的变异性可高达10倍。本章概述了优化GC治疗的循证策略，包括剂量优化、持续输注方案、生物标志物指导的剂量递增以及结构化减量。同时，也强调了辅助疗法——如抗氧化剂、微量营养素、益生菌和褪黑素——在增强线粒体韧性、氧化还原稳定性和跨关键调控阶段的GRα信号传导中的作用。重要的是，这些紊乱——无论是源于线粒体功能障碍、表观遗传改变还是肠道菌群失调——许多都汇聚在共享的分子通路上，如核因子kappa-B（NF-κB）激活、丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号传导、组蛋白去乙酰化酶2（HDAC2）抑制和氧化应激，所有这些都会损害全身各系统的GRα功能。认识到这种机制上的趋同性有助于解释类固醇抵抗的多系统性质。它支持一种统一的治疗方法，即靶向氧化应激、恢复线粒体功能、调节微生物组并加强表观遗传调控——共同协作以保护受影响系统中的GRα信号传导。尽管此框架基于机制和转化医学证据，但其在临床实践中的应用——包括减量策略、生物标志物阈值和辅助疗法——仍需在随机对照试验中得到验证。
关键词：危重症 - 糖皮质激素受体-α - 糖皮质激素抵抗 - 稳态纠正 - 线粒体功能障碍 - 全身性炎症
GenAI使用声明：在撰写本文的过程中，作者使用了GPT-4 AI驱动的工具，用于本文[表2]至[表4]的研究、构建和精炼。作者已审阅并编辑了文本，并对论文内容承担全部责任。
注：通过Consensus数据库和Google Scholar进行了全面的文献检索，以识别1995年至2025年间发表的相关文章。此外，还对关键综述文章和临床指南的参考文献进行了手动筛选，以确保本转化综述的完整性和相关性。
出版历史：
收稿日期：2025年4月30日
接收日期：2025年8月28日
接收稿件在线日期：2025年8月28日
文章在线发表日期：2025年9月16日
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