酒精使用障碍、认知衰退测量指标与阿尔茨海默病生物标志物在中老年人群中的关系 - 认知障碍

摘要

背景

酒精使用障碍(AUD)与某些神经精神疾病和早发性痴呆风险增加相关。然而，阿尔茨海默病(AD)与AUD之间的关联特征尚不清楚。为解决这一问题，我们研究了AUD、认知功能以及AD神经病理学指标之间的关联。

方法

我们在来自圣路易斯COGA（酒精遗传学合作研究）的中老年参与者（47-87岁）中（N=392），测量了AUD的终身病史、认知衰退和AD血液生物标志物。认知衰退使用八项信息者访谈以区分衰老和痴呆(AD8)进行测量（N=366）；154名个体具有来自血浆测量的AD生物标志物（Amyloid Probability Score 2、Aβ42/Aβ40和%p-tau217）。我们使用泊松回归模型评估AUD、年龄和认知衰退之间的关系。AUD被分类为无AUD、轻度AUD或中度至重度AUD，年龄被建模为按十年分段的分段线性变量。使用线性回归评估AD血液生物标志物与AUD之间的关联。

结果

分析显示，中度至重度AUD与中老年人群认知衰退增加显著相关（RR=1.4，p<0.001）。虽然具有中度至重度AUD的参与者中有更大比例达到预测脑淀粉样蛋白升高Aβ42/Aβ40阈值，与轻度或无AUD的参与者相比，但这一趋势未达到统计学显著性。

结论

这些结果强调了将AUD作为中老年人群认知衰退的潜在可干预风险因素的重要性。需要进一步研究以了解AUD与AD生物标志物之间的联系。

图形摘要

在这项研究中，我们检验了中老年人群中酒精使用障碍(AUD)、认知衰退和阿尔茨海默病(AD)生物标志物之间的关联。中度至重度AUD与认知衰退增加相关，凸显了AUD作为老年人群认知衰退的潜在可干预风险因素的重要性。

（图形摘要插图）

引言

酒精使用障碍(AUD)对全球精神、身体和认知残疾以及可预防死亡有重大影响，尤其对老年人群具有特别有害的影响(Paul等人，2024; Steffens等人，2024; WHO, 2024)。过量饮酒估计每年在全球造成超过260万人死亡，在美国造成17.8万人死亡，使其成为死亡的主要可预防原因之一(Barr等人，2023; CDC, 2024; WHO, 2024)。由于老年人群中高饮酒水平，中老年人群中与酒精相关的伤害和疾病预计将大幅增加(White等人，2023)。特别令人担忧的是AUD对大脑的不良影响，这可能会加剧认知衰退和其他神经精神疾病(Li等人，2024)。

尽管痴呆与AUD之间的关联已有数十年的描述(Eckardt & Martin, 1986; Rehm等人，2019)，但越来越多的证据表明痴呆风险随AUD和重度饮酒（定义为>14次/周）而增加，因此过量饮酒现被视为痴呆的可干预风险因素(Anton等人，2025; Koch等人，2019; Litke等人，2021; Livingston等人，2024)。在法国对超过3100万住院患者进行的5年纵向研究发现，AUD与痴呆风险增加三倍相关，并占65岁以下所有痴呆诊断的56%(Schwarzinger等人，2018)。此外，对9087名年龄在35-55岁并随访23年的英国Whitehall研究发现，重度饮酒与相对于每周饮酒少于10次的人群痴呆风险增加17%相关(Sabia等人，2018)。尽管有越来越多的证据，AUD对中老年人群认知衰退的精确影响仍不清楚。

在美国，痴呆最常见的原因是阿尔茨海默病(AD)，其特征是认知功能缓慢进行性下降(Morris等人，2014; Sosa-Ortiz等人，2012)。根据我们对神经病理过程的当前理解，AD被概念化为一个连续过程，其中AD神经病理变化在数十年内累积，最终导致认知衰退和AD痴呆(Morris等人，2014)。AD的神经病理变化定义为细胞外β-淀粉样蛋白斑块的累积，随后是神经元内tau缠结的累积。这些蛋白聚集体的累积伴随着胶质增生（小胶质细胞增生和星形胶质细胞增多）和神经元丢失。由于AD的神经病理变化在临床症状出现前大约20年开始(Bateman等人，2012; Villemagne等人，2013)，AD已被分为三个疾病阶段：(1)临床前AD；(2)一些轻度认知障碍明显但未达到痴呆标准的过渡期；(3)AD痴呆。这些神经病理变化的潜在病因机制尚不清楚，但可能由环境和遗传因素共同引起(Bateman等人，2012; Dubois等人，2016)。临床前AD引起极大兴趣，因为它代表了一个可以识别AD痴呆风险增加个体进行预防性干预的时期(Dubois等人，2016)。

虽然AD生物标志物（淀粉样蛋白和tau）通常通过PET扫描和脑脊液(CSF)分析检测(Angioni等人，2022; Leuzy等人，2025)，但最近的进展，包括FDA批准某些血浆AD生物标志物检测，使AD生物标志物检测变得更加便捷(Angioni等人，2022; U.S. Food and Drug Administration, 2025; Hampel等人，2018, 2023; Hansson等人，2022; Kiddle等人，2018; Quest, 2023; Schindler & Bateman, 2021; Teunissen等人，2022)。这些生物标志物为早期疾病机制提供了宝贵见解，但AUD在加速这些神经病理变化中的作用仍不清楚。

大多数先前研究关注痴呆风险而非中年早期认知衰退，很少有研究检验AUD是否导致与AD病理相关的早期生物标志物变化。这些有限研究的结果不一。Aho等人(2009)检查了54名重度饮酒者的死后脑组织，报告β-淀粉样蛋白和高磷酸化tau无显著差异。同样，一项针对414名>70岁老年人群的研究显示，与不饮酒者相比，重度饮酒者（>14次/周）与PET淀粉样蛋白增加无关联(Kim等人，2020)。Flanigan等人(2021)评估了39名有和无AUD的中年人，报告AUD与淀粉样蛋白沉积无显著关联，尽管该分析统计功效有限。Essa等人(2025)评估了6036名个体，其中269名有AUD，发现与无AUD的参与者相比，有AUD的参与者中异常PET淀粉样蛋白的发生率更高，尤其是在65岁及以上的个体中。Drouka等人(2025)在195名无痴呆的中年人群中观察到，与戒酒者相比，轻度至中度饮酒者淀粉样蛋白生物标志物阳性率更高。总之，三项先前研究报告重度饮酒或AUD与淀粉样蛋白负担之间无明确关联(Aho等人，2009; Flanigan等人，2021; Kim等人，2020)，一项研究发现有AUD的个体淀粉样蛋白阳性率更高(Essa等人，2025)，另一项研究发现轻度至中度饮酒者相对于戒酒者淀粉样蛋白阳性率更高(Drouka等人，2025)。

尽管有越来越多的证据将AUD与认知衰退和神经退行性变联系起来，但在理解AUD如何影响老年人群认知轨迹方面仍存在显著差距。为解决这些差距，我们调查了中老年人群中AUD、认知衰退和AD生物标志物之间的关系。

材料与方法

参与者

酒精遗传学合作研究(COGA)是一项始于1989年的基于家庭的纵向研究，此后一直随访有AUD的参与者和基于社区的对照参与者及其家庭(COGA, 2022)。在这项研究中，我们选择了华盛顿大学圣路易斯分校的COGA参与者，这些参与者出生于1974年之前，完成了先前的半结构化酒精遗传学评估(SSAGA)访谈，并有遗传数据。2019年至2024年间，符合条件的参与者完成了额外的SSAGA访谈、认知评估，其中一部分人捐献了血液样本用于AD生物标志物检测。认知评估仅由参与者自我报告完成。我们的分析样本包括392名完成SSAGA访谈的参与者：(1)接受了完整的SIST（马萨诸塞州阿尔茨海默病研究中心结构化访谈和评分工具）(Okereke等人，2012)（n=366）；或(2)捐献了血液样本用于AD生物标志物检测，具有Amyloid Probability Score 2、Aβ42/Aβ40或p-tau217/np-tau217（%p-tau217）比值（n=154）。各评估的平均年龄见表S1。所有参与者在参与前提供了知情同意。本研究获得华盛顿大学机构审查委员会批准。

认知评估

认知功能使用马萨诸塞州阿尔茨海默病研究中心结构化访谈和评分工具(SIST)进行评估(Okereke等人，2012)。SIST包括认知障碍和功能衰退的测量，包含评估记忆、执行功能和日常生活活动的结构化问题，由训练有素的研究助理对参与者进行管理。在当前分析中，使用八项信息者访谈以区分衰老和痴呆(AD8) (Galvin等人，2005, 2006, 2007)，这是一种广泛使用的信息者基础认知障碍筛查工具，使用SIST评估的回应生成，以评估认知衰退的早期迹象。所有用于构建AD8评分的SIST项目均由参与者自我报告，不涉及信息者评分。分数范围为0至8，分数越高表示认知障碍越严重，>1的临界分数表示显著功能衰退。SIST项目到AD8评分的映射见表S2。

酒精使用障碍

我们在SSAGA（一种基于DSM标准设计的结构化诊断访谈，用于评估各种精神和物质使用障碍）中评估了AUD的终身病史(Bucholz等人，1994)。使用终身AUD病史来反映累积的酒精相关负担，并与先前关于长期神经病理影响的工作一致，因为SSAGA评估未提供一致的当前AUD诊断。由于中度至重度AUD占酒精相关发病率和死亡率的大部分，AUD根据参与者最重度饮酒时期DSM-5症状数量分为三组：无AUD（0-1个症状）、轻度AUD（2-3个症状）和中度至重度AUD（4个或更多症状）(American Psychiatric Association, 2013)。当前酒精消费量使用SSAGA收集的自我报告饮酒量计算。参与者报告了最近饮酒期间典型的平均每周标准饮酒量。这些值用于推导表示当前每周饮酒量的连续变量。

AD生物标志物检测

参与者的血液样本在现场收集并处理成血浆，0.5毫升血浆等分试样转移到聚丙烯冷冻管中，并在抽血后2小时内冷冻（-80°C）。所得血浆样本在干冰上运送到C2N Diagnostics（密苏里州圣路易斯）进行处理和分析。C2N Diagnostics使用其LC-MS/MS分析平台定量血浆Aβ42、Aβ40、p-tau217、np-tau217浓度（均以pg/mL为单位），并计算血浆Aβ42/Aβ40和p-tau217/np-tau217（%p-tau217）浓度比值，如先前所述(Hu等人，2022; Meyer等人，2024; West等人，2021)。Amyloid Probability Score 2（APS2），Aβ42/Aβ40和%p-tau217的函数，作为PrecivityAD2测试的一部分计算，如先前所述(Meyer等人，2024)。

统计分析

所有统计分析使用SAS 9.4（SAS Institute Inc., 2024）或R版本4.3.2（R Core Team, 2023）进行。描述性统计按年龄组报告，使用≥65岁作为老年人的临界值(National Institutes of Health, 2025)。对连续和有序变量使用t检验或ANOVA，对分类变量使用卡方检验。性别作为分类变量（男性、女性）分析，AUD作为分类变量（无AUD、轻度AUD和中度至重度AUD）分析。缺失的生物标志物数据被视为随机缺失，因为导致样本失败的因素可能与关注的结果无关（表S3）。显著性定义为α水平0.05。由于这是一项探索性研究，每个数据集仅进行一次独立测试，我们未应用多重测试校正。我们的主要关注点是参数估计及其95%置信区间作为效应大小和精度的指标。

认知衰退的主要结果变量AD8是一个由九个级别组成的有序变量，测量认知障碍，因此使用泊松回归评估AD8评分与AUD和年龄的关联。AD8评分编码为1至9以满足泊松回归的要求，该回归假设有序结果从1开始。由于年龄对认知测量的影响随时间变化(Salthouse, 2012)，年龄被建模为按十年分段的线性变量（即在50-59岁、60-69岁和70岁或以上之间假设线性，但斜率允许变化）。

我们还研究了AUD（无AUD、轻度AUD和中度至重度AUD）与生物标志物水平之间的关系。我们测量了两种与脑淀粉样蛋白沉积强相关的血浆生物标志物：%p-tau217和Aβ42/Aβ40。这两个生物标志物组合创建第三个生物标志物：APS2。先前建立的血浆生物标志物临界值用作淀粉样蛋白阳性的参考阈值。这些临界值来自先前将血浆生物标志物校准为淀粉样蛋白PET Centiloid（CL）值的研究。具体来说，在1080名认知未受损个体中，临界值对应于PET CL>20（Rissman等人，2024）；在583名认知受损个体中，临界值对应于PET CL>25（Meyer等人，2024）。AD生物标志物APS2和Aβ42/Aβ40被建模为使用线性回归的连续变量。由于许多参与者的值低于检测水平，使用删失回归对%p-tau217进行建模。在所有模型中包括性别作为协变量，并包括一级亲属的随机截距以考虑家庭内相关性。

结果

研究参与者的特征见表1。中度至重度AUD在较年轻组（<65岁）中更普遍，有116名参与者（45%）报告终身诊断，而较老年组（≥65岁）有35名（26%）。在较年轻组中，性别分布在中度至重度AUD组中是平衡的，而较老年人群中具有中度至重度AUD的个体主要是男性（69%）。在两个年龄组中，大多数参与者都是白人，无论AUD状态如何。当前饮酒模式因年龄和AUD严重程度而异。在较年轻年龄组（<65岁）中，中度至重度AUD的个体报告的每周饮酒量最高（平均=7.5），超过轻度AUD组（平均=6.3）和无AUD组（平均=2.8）。在≥65岁的成年人中，轻度AUD的个体报告的消费最高（平均=5.4），与中度至重度AUD（平均=4.1）和无AUD（平均=3.2）相比。

（表1：COGA参与者人口统计特征，按年龄和酒精使用障碍（AUD）状态）

在具有中度至重度AUD的参与者中，AD8评分存在显著差异。在两个年龄组中，中度至重度AUD参与者的平均AD8评分均高于无AUD的参与者（<65岁为2.7，≥65岁为3.7）和轻度AUD的参与者（<65岁为1.4，≥65岁为2.8），p<0.01。同样，具有AD8评分>1的参与者比例在中度至重度AUD中更高（<65岁为67%，≥65岁为79%），与无AUD（<65岁为52%，≥65岁为63%）和轻度AUD（<65岁为41%，≥65岁为65%）相比，p<0.01。尽管认知评分存在差异，但在任一年龄组中，基于AUD的AD生物标志物水平均无统计学差异。

我们调查了AUD是否与认知衰退风险增加相关，使用AD8进行测量。AD8评分与年龄和AUD的关联使用泊松回归进行估计，如图1所示。如预期，AD8评分随年龄逐渐增加，斜率随时间变化。在调整年龄和性别后，中度至重度AUD的个体AD8评分预计比无AUD的个体高1.4倍（95% CI 1.2-1.6，p<0.001）。在轻度AUD和无AUD个体之间未观察到差异（RR=1.0，95% CI 0.8-1.1，p=0.6）。关于估计的AD8评分，AUD和年龄之间未见统计学交互作用。由于共线性，当AUD状态和每周饮酒量都包含在模型中时，回归模型未收敛。

（图1：按年龄划分的预期八项信息者访谈以区分衰老和痴呆（AD8）评分，针对无酒精使用障碍（AUD）、轻度AUD和中度至重度AUD的个体）

接下来，我们调查了具有中度至重度AUD的个体是否具有相对于无AUD或轻度AUD个体的淀粉样蛋白沉积增加的生物标志物证据。图2显示了生物标志物、年龄和AUD诊断之间的关系。较高水平的脑淀粉样蛋白沉积与升高的APS2和%p-tau217相关，但Aβ42/Aβ40值较低。尽管估计的生物标志物水平与淀粉样蛋白沉积增加一致，但未见统计学关联（p>0.05）。达到淀粉样蛋白阳性阈值的Aβ42/Aβ40值的比例在中度至重度AUD中较高（<65岁为64%，≥65岁为79%），与无AUD（<65岁为57%，≥65岁为58%）和轻度AUD（<65岁为62%，≥65岁为74%）相比，但这一差异未达到统计学显著性。AD生物标志物与当前每周饮酒量之间也未见统计学关联。

（图2：年龄相对于阿尔茨海默病（AD）生物标志物：Amyloid Probability Score 2（APS2）(A)、%p-tau217(B)和Aβ42/Aβ40(C)的图）

讨论

酒精使用障碍(AUD)已与多种不良健康结局相关，包括认知障碍和神经退行性变，特别是在老年人群中(Li等人，2024; Paul等人，2024)。我们的研究结果为进一步支持AUD与认知衰退（使用AD8评分测量）之间的关联提供了证据。随着年龄增长，具有中度至重度AUD的参与者表现出比无AUD的参与者更高的AD8评分。血浆AD生物标志物发现在中度至重度AUD中略高但未显著异常。AUD与认知衰退之间的关联使用AD8评分比使用AD生物标志物更强，表明AUD可能更广泛地增加痴呆风险。如果AD生物标志物与AUD之间存在关联，可能存在更具体的途径将AUD与AD联系起来。我们的研究结果表明，AUD以相加方式放大了正常的年龄相关认知衰退。这与证据一致，即长期饮酒与类似或超过典型年龄相关轨迹的神经元和认知退化模式相关，符合加速脑老化模型(Oscar-Berman & Marinkovic, 2007)。同样，Sullivan等人报告说，慢性AUD个体表现出结构和功能变化，这些变化反映或超过典型的年龄相关轨迹(Sullivan & Pfefferbaum, 2019)。这些研究结果强调了早期发现和干预AUD以减轻长期神经后果的重要性。

我们的研究与先前研究表明AUD是认知衰退和痴呆的可干预风险因素（尤其是AD）(Livingston等人，2024)相一致，并为中年人群中已记录的AUD相关认知改变提供了证据(Anton等人，2025; Koch等人，2019; Litke等人，2021)。先前的大规模队列研究，如对3100多万法国住院患者的纵向研究(Schwarzinger等人，2018)和英国Whitehall研究(Sabia等人，2018)，已证明过量饮酒与痴呆风险增加之间有很强的关联。我们扩展了这些研究，表明与AUD相关的认知衰退甚至可以在临床痴呆显现之前被检测到。这支持了AUD相关的神经退行性变可能更早开始并在一生中进展的观点，并与正常的年龄相关认知衰退相结合，导致痴呆更早发生，强调了在认知症状变得严重之前对风险个体进行干预的必要性。

虽然本研究的主要焦点是使用AD8评分测量的认知功能，但我们还通过检查与AD病理相关的生物标志物（包括淀粉样β蛋白(Aβ42/Aβ40比值)和%p-tau217）探索了潜在的生物机制。我们的研究结果为将饮酒与AD生物标志物联系起来的混杂证据做出了贡献。与先前报告重度饮酒或AUD与淀粉样蛋白负担之间无明确关联的研究类似(Aho等人，2009; Flanigan等人，2021; Kim等人，2020)，我们未观察到AUD病史与淀粉样蛋白测量之间的统计学显著关系。然而，我们数据中的关联方向与报告有AUD的个体淀粉样蛋白阳性率更高的研究(Essa等人，2025)或某些饮酒组(Drouka等人，2025)大致一致，表明可能存在我们的研究未能检测到的效应。不同研究中的样本特征、酒精暴露定义和分析方法的差异可能进一步导致这些异质性发现。尽管我们未发现AD生物标志物与AUD之间的显著关联，但可能需要更大的样本量才能看到可能的效应。我们假设AUD会恶化对AD病理效应的弹性，并可能增加后期认知衰退的风险。这些结果也可能表明，血浆AD生物标志物保留了其临床相关性，并在有AUD的个体中仍然是AD早期评估和风险分层的有价值工具。未来研究应探索针对问题性饮酒的早期干预是否能在显著神经退行性变发生前减缓或预防认知衰退。

本研究有几个优势，包括使用特征明确的队列、严格的认知评估和生物标志物分析。然而，也有一些局限性需要考虑。首先，研究使用终身AUD诊断，因为它捕获累积的酒精相关负担，这与长期神经病理学和认知结果更密切相关。查看AUD的近期性及其与认知和神经病理变量的关系会很有用，但由于可用评估仅捕获最重度饮酒期的AUD标准，无法一致推导出当前AUD状态。其次，虽然AD8是经过验证的认知筛查工具，但它不能提供痴呆的完整临床诊断，未来研究应纳入全面的神经心理评估。此外，本研究中的AD8评分源自SIST问卷的参与者回应。原始AD8可由信息者或参与者完成，尽管通常首选信息者完成。因此，在解释认知变化时应考虑我们使用参与者报告回应的情况。此外，生物标志物分析的样本量相对较小，这可能限制了检测细微差异的统计功效，特别是在轻度AUD和无AUD组之间。尽管如此，本研究的具体发现仍然重要，因为它们为中老年人群中AUD、认知衰退和AD生物标志物之间的关系提供了宝贵见解。这些见解强调了早期干预策略以减少酒精相关认知障碍的重要性。未来研究应关注具有更大样本的纵向研究，以进一步阐明AUD、认知衰退和AD病理之间的关系，以及减轻AUD长期神经影响的策略。

资金信息

本研究由美国国家老龄化研究所(NIA)的NIH资助R01 AG065234、R01 AG084723和P01 AG026276，以及美国国家酒精滥用和酒精中毒研究所(NIAAA)的R01 AA029308和U10 AA008401支持。作者及其机构获得了这些机构对研究设计、数据收集、统计分析和手稿准备的支持。额外支持由NIH的国家推进转化科学中心(NCATS)通过赠款UL1TR002345提供给华盛顿大学临床和转化科学研究所。内容完全由作者负责，不一定代表NIH的官方观点。