摘要
背景 冠状动脉微血管功能障碍(CMD)与不良预后相关，但难以通过非侵入性方法诊断。在最近的一项研究中，运动心电图(ex-ECG)中的ST段压低在高度选择的患者群体中被发现对CMD具有非常高的阳性预测值(PPV)。
目的 在本项胸痛患者研究中，我们使用心肌灌注单光子发射CT(MPS)排除了由心外膜冠状动脉狭窄引起的心肌缺血。在剩余疑似CMD的患者中，我们研究了ex-ECG结果的预后价值。
方法 对1021名连续接受MPS和ex-ECG检查的患者进行单中心观察性研究。随访数据从国家注册中心获取。主要不良心脏事件(MACE)定义为心血管死亡、心肌梗死、不稳定型心绞痛和非计划血管重建术。由于ex-ECG结果不确定或数据缺失，共排除113名患者；由于MPS显示心肌缺血，排除148名患者。
结果 在最终研究队列(n=760)中，平均年龄63岁，55%为女性，126名患者(17%)的ex-ECG异常。在平均8.5年的随访期间，ex-ECG异常患者中31名(25%)发生MACE，而ex-ECG正常患者中103名(16%)发生MACE。累积事件的Kaplan-Meier曲线显著分离(log-rank p=0.01)，但在校正年龄、性别、合并症和运动能力后，异常ex-ECG与MACE不再显著相关(HR 1.1，CI 0.7至1.7，p=0.6)。异常ex-ECG的预后阳性预测值仅为25%(31/126)，当排除已知冠状动脉疾病患者(n=323)后，该值降至17%(11/66)。
**结论 在疑似CMD患者中，缺血性ST段改变的预后价值有限，对MACE发生的敏感性差且阳性预测值低。然而，运动能力下降是一个独立危险因素，因此，如果需要对患者进行功能评估，则可考虑进行ex-ECG检查。
- 运动心电图
- 微血管疾病
- 单光子发射计算机断层扫描
- 流行病学
引言
冠状动脉微血管功能障碍(CMD)定义为在不存在阻塞性冠状动脉疾病(CAD)的情况下存在心肌缺血，被认为是由较小心肌血管的功能障碍引起。CMD在表现为心绞痛的患者中很常见，并已知具有预后意义。不幸的是，正确诊断通常需要结合定量灌注测量(通过正电子发射断层扫描(PET)或心血管磁共振(CMR)成像获得)和侵入性冠状动脉流量及血管反应性测量。这种方法成本高昂，在大多数中心不易获得。
运动心电图(ex-ECG)是一种低成本且广泛可用的诊断测试，开发于70-80年代，通过与侵入性血管造影对冠状动脉狭窄的视觉评估进行对比验证。测试解释主要基于运动诱发的ST段变化，但也可在检查期间评估血压、心率和运动能力等其他变量。ex-ECG结果，特别是运动能力和峰值心率，已知具有预后意义。当排除阻塞性CAD时，运动诱发的胸痛伴随缺血性ST段改变提示CMD，最近研究表明这与侵入性诊断的CMD高度特异。
心肌灌注单光子发射CT(MPS)是一种成熟的核医学成像技术，在不存在平衡性三支血管疾病的情况下，对检测血流动力学显著的心外膜狭窄具有高敏感性。在本研究中，MPS用于排除心绞痛患者的阻塞性心外膜疾病，以探索ST段变化、运动能力和峰值心率的预后相关性。目的是调查ex-ECG结果在疑似CMD患者中是否具有预后重要性。
方法
研究人群
这是一项前瞻性单中心研究，筛选了2008年6月1日至2011年4月30日期间因慢性冠状动脉综合征评估而连续转诊进行MPS的3841名患者。在MPS期间接受药物负荷的患者(n=2820)不符合条件。剩余患者(n=1021)在MPS检查时同时进行了自行车运动心电图。健康状况、危险因素和合并症信息从健康声明表和患者病历的手动审查中收集。此外，心血管合并症的国际疾病分类第10版(ICD-10)诊断在纳入前5年可用。入组流程如图1所示，并已在先前详细描述。2010年8月31日后纳入的受试者缺少注册数据，因此80名受试者被排除在最终人群之外。参与者在入组时提供了书面知情同意。
数据来源
随访数据从瑞典国家注册中心收集，该中心提供全国所有住院和死亡信息。对于本研究，我们从瑞典国家患者注册中心和瑞典国家死因注册中心获取数据。所有出院诊断、进行的手术和死因均按ICD-10编码。心血管死亡、急性心肌梗死(I 21-24)、不稳定型心绞痛(I20)和非计划冠状动脉造影/血管重建术(AF037, FNG, FNA, FNC)的复合终点被用作主要终点。生存分析仅使用首次事件或心血管死亡。非计划冠状动脉造影被定义为不是MPS结果直接后果的干预。为确保正确分配终点，关于不稳定型心绞痛和非计划冠状动脉造影，查阅了患者的病历。
心肌灌注单光子发射CT
MPS按照美国核心脏病学会(ASNC)建议，作为1天或2天的99mTc-替曲膦负荷/静息检查进行。仅在负荷图像存在灌注缺损时才获取静息图像。在运动终止前1分钟，当心率达到最大预测心率的≥85%时注射99mTc-替曲膦。如果患者出现显著的运动诱发心绞痛，则无论达到的心率如何均注射同位素。图像使用双探头伽马相机(GE Healthcare Ventri)获取，无需CT辅助。为最大限度减少衰减影响，如怀疑存在衰减伪影，也以俯卧位获取图像。运动诱发的心肌缺血定义为负荷图像中示踪剂摄取减少，在静息图像中改善或消失。所有图像均由经验丰富的阅片者使用QPS软件(Cedars-Sinai Medical Centre, Los Angeles, California, V. 4.0)在临床常规中进行视觉评估。
运动心电图
ex-ECG在测力计自行车(Siemens Ergomed 940或Monark 939E)上进行，同时进行12导联心电图记录和MPS检查。该方案包括对ST段变化、运动能力、峰值心率和血压反应的评估。工作负荷通过使用性别、体重、年龄和自我估计的身体健康状况的算法计算，目标是总运动持续时间为8-10分钟。工作负荷以瓦特为单位测量，并根据标准化瑞典参考人群报告为预测运动能力的百分比。ST段偏移在J点后80毫秒测量，如果≥1 mV且由运动引起或在恢复期加重，则视为异常。ex-ECG结果由经验丰富的盲法阅片者(BH)根据指南分析，并根据信号质量是否足够或静息时是否存在显著心电图变化，分类为正常、异常或不可解释。
统计分析
分类变量以数字和/或百分比表示，连续变量以均值±标准差表示。使用Pearson's χ2检验、Welch双样本t检验或Fisher精确检验进行组间比较。根据ex-ECG、运动能力(低、正常或高)和峰值心率(三分位数)构建随访期间复合终点的Kaplan-Meier曲线。按照惯例，使用log-rank检验进行组间比较，尽管在长期随访和多层次分层中其统计价值有限。使用Cox比例风险回归计算风险比(HRs)及其95%置信区间(CIs)。使用复合终点作为参考，计算预后准确性(敏感性、特异性、阳性和阴性预测值(NPV)，以及阳性和阴性似然比)数据。所有分析均使用SPSS V.30 (IBM, Armonk, New York)或R V.4.3.3进行。
结果
MPS显示148名患者存在可逆性心肌缺血，随后被排除以避免大血管来源的心肌缺血。如图1所示，2010年8月31日后检查的80名患者缺少注册数据，此外33名受试者因数据缺失(n=3)、早期(<30天)血管重建术(n=6)或ex-ECG结果不可解释(n=24)被排除。不可解释结果的主要原因是严重静息异常(n=15)、信号干扰(n=3)或间歇性传导异常/心律失常(n=6)。最终研究队列由760名患者组成，平均年龄63岁，45%为男性。21%、63%和43%的患者分别患有糖尿病、高血压和血脂异常，43%有已知CAD病史，曾诊断为心肌梗死或接受过血管重建术。运动期间，达到平均峰值心率为预测值的96%，平均运动能力为预测值的99%，表明运动强度适当。126名患者ex-ECG异常，尽管MPS结果正常，提示CMD。CMD组患者年龄稍大(65±9岁 vs 63±9岁，p=0.03)，与ex-ECG正常组(n=634)相比，吸烟和血脂异常更为普遍。CMD组的运动能力(86±21% vs 103±20%预测值，p<0.001)和峰值心率(94±10% vs 96±9%预测值，p=0.02)也显著降低。
长期注册随访
在随访期间(8.5±2.3年)，134名患者(18%)发生复合终点事件，各终点组成部分贡献均匀。疑似CMD患者事件风险更高(25% vs 16%，p=0.01)，如图2中的Kaplan-Meier曲线所示。图3a展示了按运动能力分类的结果：降低(<75%预测值)、正常(75%-120%预测值)和超常(>120%预测值)。尽管不显著(整体log-rank p=0.13)，但运动能力降低的患者事件风险略高。关于峰值心率，最低三分位数范围的患者事件风险显著增加(log-rank p=0.03，图3b)。
ex-ECG对预测随访期间复合事件的预后准确性如表2所示。ex-ECG的敏感性和阳性预测值(PPV)分别为23%和25%。特异性和NPV良好，分别为85%和84%。阳性和阴性似然比分别为1.52和0.91，表明从ex-ECG中获得的预后信息很少或没有。由于CAD患病率高(43%)可能影响预后，我们重新计算了无已知CAD患者(n=437)的预后准确性。然而，如表2所示，这对结果影响很小。
表3显示了使用已确立的危险因素(年龄、性别、吸烟、糖尿病、高血压、血脂异常和既往CAD)和ex-ECG结果进行风险预测的多变量Cox模型。年龄增长、男性性别和既往CAD与风险增加显著相关。关于ex-ECG结果，只有运动能力下降是事件的独立预测因子(HR=0.87，CI 0.80至0.96，p=0.003)。峰值心率降低和异常ex-ECG(HR=1.11，CI 0.72至1.72，p=0.63)与心血管风险增加不再显著相关。图4展示了基于表3数据的"标准化"患者的异常和正常Ex-ECG的调整风险曲线。
讨论
在本项针对大量疑似CMD胸痛患者队列的研究中，我们发现ex-ECG结果的预后价值有限。在校正年龄、性别和相关合并症后，异常ex-ECG与事件风险增加无显著关联。然而，运动能力下降仍然与不良预后独立相关。
CMD中ex-ECG的预后准确性
当使用ex-ECG预测预后时，我们发现敏感性和PPV较低，但特异性和NPV良好。这与ex-ECG在"排除"而非"确认"心肌缺血方面更好的普遍观点一致。我们的发现与Sinha等人最近的一项研究略有不同，该研究报道缺血性ex-ECG结果对诊断CMD具有高度特异性(PPV ~97%)。他们的研究在选定人群中进行，使用侵入性测量的血流储备分数排除阻塞性CAD，并以腺苷或乙酰胆碱的冠状动脉血流储备(CFR)作为CMD的参考测试。在这项精心进行的试验中，作者挑战了ex-ECG假阳性率高的观点，这限制了该测试的可信度。然而，PPV受疾病患病率的显著影响，因此考虑两项研究间患病率差异很重要。在Sinha等人的研究中，76.5%(78/102)的患者符合CMD标准，而我们研究中的真实疾病患病率无法精确确定，但根据先前出版物估计约为15%-40%。因此，我们研究中预期PPV较低。另一个重要差异是Sinha等人的研究排除了有CAD病史的患者。然而，如表2所示，排除已知CAD患者对预后准确性的影响微乎其微。总之，由于多种原因，Sinha等人的结果在我们的研究中无法重现，不仅因为CMD和CAD患病率的差异，还因为诊断疾病和预测其结果的内在差异。
然而，我们的发现与Lopez等人报告的结果非常相似，他们研究了249名胸痛患者中ex-ECG的诊断和预后意义，这些患者通过灌注PET定义CMD(CFR<2)。在这项研究中，MACE包括全因死亡或因急性心肌梗死或心力衰竭住院，在平均6.9年的随访中记录了30个事件(12%)。随着缺血性心电图变化严重程度的增加，他们在CMD患病率为39.4%(98/249)的人群中发现敏感性差(15.3%-22.5%)但特异性良好(76.2%-86.8%)。重要的是，阳性和阴性似然比(不受疾病患病率影响)接近1(范围0.93-1.50)，意味着总体诊断价值有限。这些发现与我们的结果惊人相似，尽管研究设计和MACE定义有所不同。
CMD中ex-ECG结果的预后价值
ex-ECG结果在疑似CMD中的预后价值在很大程度上尚未探索。然而，运动能力和峰值心率是患者心肺状态的一般测量指标，在胸痛人群中已知具有预后信息。我们发现CMD组的运动能力显著降低，这与Lopez等人的发现形成对比。在他们的研究中，低于年龄和性别平均水平的代谢当量(METS)在CMD组中仅略高于对照组(40% vs 35%，p=0.40)。然而，我们的数据表明，运动能力下降对异常ex-ECG相关风险有实质性贡献，因为它在多变量模型中仍是独立预测因子。因此，如果进行ex-ECG，则考虑运动能力是合理的。对于峰值心率，数据不那么有力。尽管它携带一些预后信息，但其临床附加值可能微不足道。
临床意义和局限性
将本研究结果置于临床视角时，必须强调几个关于CMD定义、CAD共存和医疗危险因素控制的主要局限性，这些都可能影响研究的普遍性。
CMD定义
本研究中使用的疑似CMD定义只能被视为明确CMD的替代标志，因为它不涉及侵入性测试或通过PET或CMR测量CFR。没有诊断CMD的金标准，人群中疾病的真实患病率未知，这引入了ex-ECG预后价值估计的不确定性。
大血管CAD共存
研究人群CAD报告患病率高(43%)，正常MPS不能排除弥漫性非阻塞性CAD或平衡性三支血管疾病。冠状动脉CT可能更适合评估冠状动脉钙化评分和斑块负担，这有助于定义无冠状动脉粥样硬化的群体。非阻塞性CAD、钙化评分和斑块负担都是已确立的危险因素，可能是研究中观察到的许多终点的原因。在研究CMD时，通常排除已知CAD患者以避免混合人群，其中结果可能受大血管疾病影响。然而，在临床环境中评估胸痛时，CAD和CMD可能经常共存，这是我们务实研究设计的理由，旨在反映真实世界临床场景。因此，本研究报告的结果在与已排除CAD的"纯CMD"明确定义人群相关时，应谨慎解释。
药物治疗和危险因素控制
在评估心血管疾病的预后时，药物治疗和危险因素控制非常重要。特别是对于已知CAD患者，已证实的二级预防治疗的有效性可能显著影响预后。本研究在随访期间的治疗数据不可用，这是一个局限性。然而，根据全国SWEDEHEART注册中心的最新数据，瑞典CAD患者对处方药物的依从性极佳，1年时达到91%-92%，12年时达到74%-79%。此外，对已知CAD影响的敏感性分析未改变主要结果，表明CAD可能在ex-ECG结果异常和正常的受试者中均等分布。因此，治疗差异的任何混杂影响可能对研究结果影响有限。
局限性
除上述局限性外，应考虑纳入发生在2008年至2011年之间，此后心脏成像领域已取得重大进展，特别是冠状动脉CT血管造影。缺乏冠状动脉解剖数据是研究的主要局限性。此外，缺乏超声心动图数据，因此无法在瓣膜疾病或心力衰竭的背景下解释ex-ECG结果。最后，该设计引入了感知偏倚的风险，因为后续诊断编码可能受到治疗医师可获得的检查结果的影响。
结论
在疑似CMD患者中，缺血性ST段改变的预后价值有限，对MACE发生的敏感性差且PPV低。然而，运动能力下降是一个独立危险因素，因此如果需要对患者进行功能评估，则可考虑进行ex-ECG检查。
数据可用性声明
数据可根据合理请求获取。数据可根据合理请求从通讯作者MK处获取。
伦理声明
患者出版同意书
直接从患者获得同意。
伦理批准
本研究涉及人类参与者，并获得Scane地区伦理委员会批准。参与者在参与前给予知情同意。研究按照赫尔辛基宣言进行。
脚注
- 贡献者 所有作者均对本手稿有贡献。HE是担保人。
- 资金 本研究得到瑞典心脏和肺基金会、Scane地区和隆德大学医学院的支持。
- 竞争利益 未声明。
- 患者和公众参与 患者和/或公众未参与本研究的设计、实施、报告或传播计划。
- 来源和同行评审 未委托；外部同行评审。
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